管坤良教授Cell发表重要成果

　　

生物通报道  来自加州大学圣地亚哥分校、洛杉矶分校及复旦大学的研究人员，在新研究中证实Yap / TAZ是非经典Wnt信号通路的重要介导因子。这项研究发布在8月13日的《细胞》（Cell）杂志上。

著名华人科学家管坤良（Kun-Liang Guan）教授是这篇论文的通讯作者。管坤良教授主要从事细胞生长调节及肿瘤细胞生物学的信号转导研究。他曾荣获过包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的多项荣誉，现担任美国加州大学圣地亚哥分校（UCSD）药学系教授，浙江大学生命科学研究院共同院长，复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室PI等职务（延伸阅读：管坤良教授Nature子刊发表癌症研究新文章 ）。

Wnt信号通路是在后生动物细胞内高度保守的关键信号通路，它参与调控了胚胎的早期发育、成体的组织稳态维持、干细胞自我更新、细胞命运决定、细胞分裂以及肿瘤发生发展等多种生物学过程。Wnt信号的传导途径具有多个分支，其中通过β-catenin/TCF转录因子活性来发挥作用的Wnt通路被称为经典Wnt信号通路，又叫Wnt/β-catenin信号通路。其他的信号分支，如调控细胞平面极性的Wnt/PCP通路，调控细胞内钙信号的Wnt/Ca2+通路，以及Wnt/ROR2通路等，则统称为非经典wnt信号通路。

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在脊椎动物中，非经典Wnt信号通路可诱导细胞骨架和迁移改变，对抗经典Wnt/β-catenin信号。然而，目前对于这些β-catenin非依赖性信号反应的分子水平特征仍了解甚少。The Frizzled (FZD)受体是Wnt/β-catenin和非经典Wnt信号通路两者的信号转导因子。以往有研究发现Wnt可通过Fzd家族，在Gα蛋白介导下引起各种细胞反应。然而近期的一些研究提出Gα并非Wnt/β-catenin信号通路的核心组成元件。因此，鉴别与非经典Wnt信号通路相关的G蛋白及新效应因子成为了这一领域一个重要的有待解决的问题。

Hippo信号通路是一个进化上保守的信号通路，通过调节细胞增殖、凋亡和干细胞再生来控制器官大小。此外，Hippo信号通路的调节异常将导致癌症发生。Hippo通路的核心是一个激酶级联反应，Mst1/2（果蝇中Hippo的同源物）激酶和Sav1形成复合物从而磷酸化并激活LATS1/2，LATS1/2激酶反过来磷酸化和抑制转录共激活因子YAP和TAZ，它们是Hippo通路的两个主要下游效应分子。当YAP/TAZ去磷酸化时，它们转运至细胞核内，并与TEAD1-4和其他转录因子相互作用从而诱导促进细胞增殖和抑制凋亡的基因表达。近年来的一些研究发现，Hippo/YAP通路与Wnt/β-catenin信号通路之间存在多种形式的交互作用，从而协同调控细胞、组织和器官的生长及发育。

在这篇Cell文章中，研究人员报告称发现YAP/TAZ是非经典Wnt信号通路的下游效应因子。Wnt5a/b和Wnt3a可独立于经典Wnt/β-catenin信号通路诱导YAP/TAZ激活。研究人员揭示这一 “非经典的Wnt-YAP/TAZ信号轴”是由Wnt-FZD/ROR-Gα12/13-Rho GTPases-Lats1/2 构成，其促进了YAP/TAZ激活和TEAD介导的转录。YAP/TAZ介导了非经典Wnt信号通路的一些生物学功能，包括基因表达、成骨分化、细胞迁移，及对抗Wnt/β-catenin信号。

由此，新研究确立了YAP/TAZ是非经典Wnt信号通路至关重要的介导因子。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Alternative Wnt Signaling Activates YAP/TAZ

The transcriptional co-activators YAP and TAZ are key regulators of organ size and tissue homeostasis, and their dysregulation contributes to human cancer. Here, we discover YAP/TAZ as bona fide downstream effectors of the alternative Wnt signaling pathway. Wnt5a/b and Wnt3a induce YAP/TAZ activation independent of canonical Wnt/β-catenin signaling. Mechanistically, we delineate the “alternative Wnt-YAP/TAZ signaling axis” that consists of Wnt-FZD/ROR-Gα12/13-Rho GTPases-Lats1/2 to promote YAP/TAZ activation and TEAD-mediated transcription. YAP/TAZ mediate the biological functions of alternative Wnt signaling, including gene expression, osteogenic differentiation, cell migration, and antagonism of Wnt/β-catenin signaling. Together, our work establishes YAP/TAZ as critical mediators of alternative Wnt signaling.

作者简介：

管坤良 博士

教育部“****”讲座教授、复旦大学生物医学研究院PI、美国加利福尼亚大学圣迭戈分校教授

1982年获杭州大学生物系学士学位，其后为上海植物生理研究所硕士，1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992,1996, 2000年任密歇根大学生物化学系的助理教授，副教授，正教授，2003-2007任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007-至今, 任加利福尼亚大学圣迭戈分校药理学教授. 1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊“生物化学”编辑，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。1984年获“农业协会荣誉会员”称号，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会“Schering-Plough奖”和华人生物学家协会“青年科学家奖”，2004年获密歇根大学“优秀教员奖”。 2006年获普渡大学农学院优秀校友奖。现研究方向为细胞生长调节以及肿瘤细胞生物学。