郑雷博士Science子刊揭示“癌症之王”转移机制

　　

生物通报道   来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家们，在胰腺癌细胞中发现了一种分子伙伴关系，或许可以帮助解释在某些情况下这一疾病扩散转移的机制。他们的研究结果揭示出了一些迫切需要的胰腺癌治疗新靶点。在美国有近5万人罹患胰腺癌，确诊后的5年生存率只有5%。因其病死率极高，胰腺癌又被称作为“癌症之王”（延伸阅读：Nature：从血液入手早期确诊癌症之王 ）。

annexin A2就是其中的一个分子伙伴，科学家们说这一蛋白质与胰腺癌的生存率低有关联。在发表于8月4日《科学信号》（Science Signaling）杂志上的研究报告中，郑雷（Lei Zheng）博士和同事们证实annexin A2帮助将一个叫做Sema3D的蛋白送出了胰腺癌细胞外。一旦来到细胞外，Sema3D会结合另一分子来推动癌症扩散。Sema3D是在神经细胞生长和发育时，引导神经细胞轴突的一种蛋白。

在小鼠实验中，研究人员计算出缺失annexin A2小鼠胰腺癌细胞分泌的Sema3D量下降了70倍。在一项涉及23只小鼠的实验中，没有一只缺失annexin的小鼠形成了可见的转移性肿瘤。相比之下，在17只细胞生成annexin A2的小鼠中有16只肝脏、肺脏或腹腔中形成了转移性肿瘤。

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在第二组实验中，研究人员采用来自胰腺导管腺癌（这类癌症占据了90%以上的胰腺癌病例）患者的人类组织，郑雷和同事们也发现了这些组织中Sema3D丰度与转移性胰腺癌进展之间的关系。

研究小组报告称，在有微小癌症扩散的13名死亡患者中，只有3人（23%）的主要肿瘤组织具有丰富的Sema3D。而在死于广泛转移癌症的22名患者中，有14人（64%）的主要肿瘤中具有丰富的Sema3D，此外，23名患者中有17人（74%）的转移性肿瘤中也存在丰富的Sema3D。

研究人员说，Sema3D的存在似乎也与手术切除原发性肿瘤的患者胰腺癌复发有关联。在20名手术后无病生存不到1年的患者中15人(75 %)的原发肿瘤具有丰富的Sema3D，相比之下在15名手术后无病生存2年以上的患者中只有4人（27%）具有丰富的Sema3D。

有了这些新数据，研究人员正在追踪3种可能的治疗靶点来阻止annexin A2和Sema3D驱动胰腺癌转移。郑雷说：“我们正计划开展一些临床试验采用近期开发的一种疫苗来靶向annexin A2。但同时，我们也在开发一种靶向annexin A2的治疗抗体，并且我们正在寻找可以抑制Sema3D的一种小分子。”

郑雷和同事们强调，他们并不知道Sema3D促进胰腺癌扩散的确切机制，但他们认为它有可能帮助了癌细胞围绕及跟随神经远离主肿瘤。

这一神经高速公路有可能在胰腺癌中尤为重要，因为胰腺癌较少生长血管来将癌细胞带至身体其他部位。“与其他的一些癌症相比，胰腺癌是亲神经的，这意味着它们往往会侵袭神经，”郑雷说。

郑雷表示，目前尚不清楚annexin A2促进胰腺癌细胞释放Sema3D的确切机制，研究人员怀疑annexin A2有可能充当了Sema3D的保镖，掩护并引导了这一蛋白走向细胞表面的出口，他们还推测annexin A2有可能像专门的包装机一样，在细胞分泌Sema3D之前帮助将它封闭在囊泡中。

郑雷和同事们是在注意到一项胰腺癌试验中胰腺癌疫苗GVAX的奇异效应后，对annexin A2在癌症扩散中的确切作用产生了兴趣。

郑雷说：“在2011年针对原发性肿瘤经手术切除的患者的一项疫苗实验中，我们在接受这一疫苗，以及接受疫苗治疗后显示长期处于无瘤生存期的患者中发现了一些抗annexin A2抗体。这提示了我们应该去研究annexin在胰腺癌进展中所起的作用。”

Jaffee和张雷已拥有了一项将annexin A2作为癌症治疗靶点的专利，郑雷还正在申请一项专利将annexin A2作为免疫靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Semaphorin 3D autocrine signaling mediates the metastatic role of annexin A2 in pancreatic cancer.

Most patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) present with metastatic disease at the time of diagnosis or will recur with metastases after surgical treatment. Semaphorin-plexin signaling mediates the migration of neuronal axons during development and of blood vessels during angiogenesis. The expression of the gene encoding semaphorin 3D (Sema3D) is increased in PDA tumors, and the presence of antibodies against the pleiotropic protein annexin A2 (AnxA2) in the sera of some patients after surgical resection of PDA is associated with longer recurrence-free survival. By knocking out AnxA2 in a transgenic mouse model of PDA (KPC) that recapitulates the progression of human PDA from premalignancy to metastatic disease, we found that AnxA2 promoted metastases in vivo. The expression of AnxA2 promoted the secretion of Sema3D from PDA cells, which coimmunoprecipitated with the co-receptor plexin D1 (PlxnD1) on PDA cells. Mouse PDA cells in which SEMA3D was knocked down or ANXA2-null PDA cells exhibited decreased invasive and metastatic potential in culture and in mice. However, restoring Sema3D in AnxA2-null cells did not entirely rescue metastatic behavior in culture and in vivo, suggesting that AnxA2 mediates additional prometastatic mechanisms. Patients with primary PDA tumors that have abundant Sema3D have widely metastatic disease and decreased survival compared to patients with tumors that have relatively low Sema3D abundance. Thus, AnxA2 and Sema3D may be new therapeutic targets and prognostic markers of metastatic PDA.