山中伸弥四因子之外的第5重编程元素

　　

生物通报道   自2006年，科学家们成功利用特化成体细胞生成诱导多能干细胞（iPS细胞）以来，这些与胚胎干细胞有着相似分化能力的多能细胞，在再生医学领域显示出巨大的应用潜力。然而直到现在，人们仍尚未完全掌握这一细胞重编程的过程。现在来自法国的研究人员发现了一个支持这些诱导干细胞生成的分子。他们的研究结果发布在7月8日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

将已经特化的细胞重编程为干细胞是许多研究人员梦寐以求的科学壮举。2006年，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）通过将包含四个基因的鸡尾酒导入到分化细胞中，首次成功生成了称作为iPS细胞的“诱导多能干细胞”，这些细胞具有变为人体所有细胞类型的潜能（延伸阅读：干细胞牛人Nature颠覆重编程传统观点 ）。

然而直到现在，还是只有人类胚胎干细胞具有这样的特性，iPS细胞代表了一个有希望的研究进展。得到iPS细胞的帮助，利用患者自身细胞衍生的新器官来替换病变器官，因此消除掉排斥风险，应该最终会变为可能。它们还可以绕开使用人类胚胎细胞所引发的伦理问题。

尽管取得了这样的辉煌成果，目前科学家们仍无法完全控制细胞重编程。它受到某些约束条件的限制，包括程序性细胞死亡现象限制了生成细胞的数量。在这种情况下，Fabrice Lavial研究小组和Patrick Mehlen课题组展开合作，试图去发现一些调控iPS细胞发生的新因子。

我想了解iPSC重编程载体的更多信息

抱着这一目的，研究人员将他们的注意力放在了受4个诱导基因影响，参与启动重编程的因子上。随后他们从这一清单中选出了已知在程序性细胞死亡中发挥作用，在重编程过程中表达水平发生变化的因子。经过这样的筛查，一个分子netrin-1显现出来。

Netrin-1是人体自然分泌的一种蛋白。有意思的是，它能够阻止程序性细胞死亡。在重编程小鼠细胞的头几天，研究人员观察到netrin-1生成显著减少。netrin-1缺乏限制了重编程过程的效率。研究人员测试了在重编程的早期阶段人为添加netrin-1以弥补这种不足。

这一次，由小鼠细胞生成的iPS细胞数量大大增加。在人类细胞研究中再次重复出了这一结果，添加netrin-1将生成的iPS细胞数量提高了15倍。

从治疗的角度来看，确定这种处理是否会影响细胞重编程的质量至关重要。

法国国家健康与医学研究院(INSERM)研究员Fabrice Lavial说：“根据多次验证，netrin-1处理似乎并没有对iPS细胞基因组稳定性，或是它们分化为其他组织的能力造成任何影响。”

这一研究小组仍在继续测试netrin-1对其他细胞类型重编程的影响，致力更深入地了解这一分子在干细胞生理学中的作用方式。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Netrin-1 regulates somatic cell reprogramming and pluripotency maintenance

The generation of induced pluripotent stem (iPS) cells holds great promise in regenerative medicine. The use of the transcription factors Oct4, Sox2, Klf4 and c-Myc for reprogramming is extensively documented, but comparatively little is known about soluble molecules promoting reprogramming. Here we identify the secreted cue Netrin-1 and its receptor DCC, described for their respective survival/death functions in normal and oncogenic contexts, as reprogramming modulators. In various somatic cells, we found that reprogramming is accompanied by a transient transcriptional repression of Netrin-1 mediated by an Mbd3/Mta1/Chd4-containing NuRD complex. Mechanistically, Netrin-1 imbalance induces apoptosis mediated by the receptor DCC in a p53-independent manner. Correction of the Netrin-1/DCC equilibrium constrains apoptosis and improves reprogramming efficiency. Our work also sheds light on Netrin-1’s function in protecting embryonic stem cells from apoptosis mediated by its receptor UNC5b, and shows that the treatment with recombinant Netrin-1 improves the generation of mouse and human iPS cells.