JCB：抗癌基因p53的新作用

最近，约翰霍普金斯大学的研究人员发现，没有中心粒，大部分细胞就不会分裂，并且他们发现了其中的原因：一种称为p53的蛋白质，由于其他原因可阻止细胞分裂，同时也监控着中心粒的数目，以防止可能灾难性的细胞分裂。这项研究结果发表在七月六日的国际知名学术期刊《Journal of Cell Biology》。

　　

生物通报道：细胞为了成功地分裂，染色体就必须排成行，才进入它们的新细胞，就像打开一个剧院帷幕。它们要完成这一壮举，在某种程度上要得益于称为中心粒的结构，为幕布绳索提供一个锚点。最近，约翰霍普金斯大学的研究人员发现，没有中心粒，大部分细胞就不会分裂，并且他们发现了其中的原因：一种称为p53的蛋白质，由于其他原因可阻止细胞分裂，同时也监控着中心粒的数目，以防止可能灾难性的细胞分裂。

这项研究结果于七月六日在国际知名学术期刊《Journal of Cell Biology》在线发表。这一新的信息，加上中心粒操纵的新工具，可以帮助研究人员弄清“p53如何帮助保护细胞，以及当它这样做时如何会导致癌症”。延伸阅读：P53抑癌蛋白如何与基因组结合的新见解。

约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学助理教授Andrew Holland说：“p53已知可监测许多事情，如DNA损伤以及染色体的错误数目，这都对细胞造成了分裂危险。我们这项研究发现了它监测的另外一件事情：中心粒数目。”

细胞通常有两个中心粒，共同作为一个单位来锚定和组织微管——形成细胞骨干的分子棒。当一个细胞分裂准备时，在每个中心粒旁边形成一个新的中心粒。然后，每对中心粒到达细胞的相对侧。在分裂前，一对相同的染色体在延长细胞的中部排成行，微管——从两边中心粒散发出来，帮助将染色体拉向相反的方向，这样每个新的细胞都能接收每对染色体中的一个成员。

Holland实验室的研究生Bramwell Lambrus说：“如果细胞不能正确分离它们的染色体，可能就有可怕的后果。例如，唐氏综合症，是因为胚胎遗传了21号染色体的额外拷贝所致。有趣的是，分裂产生女性卵细胞的细胞却没有中心粒，所以我们知道，它们不是绝对必要的，但是非常有帮助的。”

为了更好地了解中心粒在细胞分裂中的作用，研究小组需要知道，如果没有它们，细胞会表现如何。然而，为了研究，足够长时间地完全消灭细胞的中心粒，是一项严峻的挑战，当一个细胞感觉到它的中心粒没有了，会形成一个新的中心粒。为了克服这个障碍，Holland的研究小组研究中心粒形成所需的蛋白质Plk4。研究人员不是永久性地删除细胞中的Plk4基因，而是用植物生物学中的一种诀窍，去除细胞中的Plk4基因——以前从未被应用于动物细胞中的蛋白质。

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研究人员用人的视网膜细胞，调整Plk4，这样每当他们给细胞一种植物激素（称为植物生长素）时，它就被发送到细胞垃圾桶中。只要它是存在的，生长素就能防止形成新的中心粒，所以每一次细胞分裂时，每个细胞的中心粒数量减半。到第四次细胞分裂时，大多数细胞没有中心粒，它们不再进行分裂。但是，即使生长素去除并且Plk4得以恢复后，细胞也拒绝分裂或制造出更多的中心粒。

Holland解释说：“这些细胞被永久性地被卡住了。没有产生新的中心粒，它们不再分裂，但是如果不开始分裂的过程，它们就不能制造新的中心粒。很显然，有什么机制告诉细胞不要分裂。”

研究小组检验了几个不同的假设，来解释为什么细胞被困，他们转向了p53，当出故障时这个蛋白已知可防止细胞分裂。当他们在没有中心粒的细胞中停止p53生产时，它们又开始分裂。正如预期的那样，新形成的细胞有许多的染色体异常。

在最后的一个实验中，科学家们恢复缺乏中心粒和p53的细胞中的Plk4，以探讨细胞是否会形成新的中心粒细胞。由于p53没有阻止它们的分裂，Plk4的恢复是细胞重新开始中心粒形成所必需的。

该研究小组计划继续分析新中心粒的形成，以及p53如何检测中心粒并防止没有中心粒的细胞进行分裂。Holland说：“百分之九十的肿瘤有染色体异常，我们知道，它们很多都是通过p53的突变形成的。如果中心粒没有帮助正确的染色体分离，p53就作为后备，防止形成异常细胞。这是我们想了解更多的重要保障。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：

p53 protects against genome instability following centriole duplication failure
Abstract: Centriole function has been difficult to study because of a lack of specific tools that allow persistent and reversible centriole depletion. Here we combined gene targeting with an auxin-inducible degradation system to achieve rapid, titratable, and reversible control of Polo-like kinase 4 (Plk4), a master regulator of centriole biogenesis. Depletion of Plk4 led to a failure of centriole duplication that produced an irreversible cell cycle arrest within a few divisions. This arrest was not a result of a prolonged mitosis, chromosome segregation errors, or cytokinesis failure. Depleting p53 allowed cells that fail centriole duplication to proliferate indefinitely. Washout of auxin and restoration of endogenous Plk4 levels in cells that lack centrioles led to the penetrant formation of de novo centrioles that gained the ability to organize microtubules and duplicate. In summary, we uncover a p53-dependent surveillance mechanism that protects against genome instability by preventing cell growth after centriole duplication failure.