Cell突破30年瓶颈：新型抗癌组合炮

　　

生物通报道  来自德国科隆大学的研究人员证实，可联合给予Chk1和MK2抑制剂来治疗KRAS或BRAF突变肿瘤。这一重要的研究发现发布在7月2日的《细胞》（Cell）杂志上。

来自科隆大学的Felix Dietlein博士和H. Christian Reinhardt博士是这篇论文的共同通讯作者。

自30多年前发现这一基因以来，突变的RAS癌基因被证实与30%的人类癌症有关，KRAS是其最突出，最具侵袭性的成员。KRAS作为一种信号分子——一个蛋白质开关，可触发一系列分子事件，致使细胞失控性生长和存活，促进肿瘤形成。

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KRAS基因的体细胞突变常见于多种恶性肿瘤，在所有肿瘤中约占20%的突变率，在胰腺癌中突变率为90%，肺癌患者中的突变率为15%-30%，在结直肠癌患者中为20%-50%。尽管数十年来研究人员都在想办法攻击它，但直到现在仍没有开发出有效的临床策略来治疗KRAS突变肿瘤。

BRAF是编码一种丝/苏氨酸特异性激酶的癌基因，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的转导因子，参与调控细胞内多种生物学事件，如细胞生长、分化和凋亡等。研究表明，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素瘤、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的BRAF基因突变，约66%恶性黑色素瘤和15％的结肠癌中BRAF基因存在体细胞错义突变（延伸阅读：癌症研究大师Cell惊人发现：致癌的假基因 ）。

在Cell文章中，Felix开发出了一种新的计算算法PreCISE，通过这种算法他们可以鉴别大规模药物筛查中药物间的协同相互作用。此外，他们还开发出了一种计算流程，使得能够鉴别出对这些化合物组合尤为敏感的癌症相关突变。在同事Bastian Kalb的帮助下，Felix筛查了近100种不同癌细胞系对于联合抑制Chk1/MK2的敏感性，发现KRAS或BRAF突变的细胞异常的敏感。

机制研究表明，KRAS突变癌症显示内在的基因毒性应激，导致Chk1和MK2活性增强。同时抑制Chk1和MK2可促使KRAS突变细胞发生有丝分裂灾变死亡(Mitotic catastrophe)。与实验室的Anna Schmitt、Mladen Jokic和Alessandro Torgovnick一起，Felix在多种的体内异种移植物模型中验证了他们的观察发现。最后，在合作者的帮助下Felix进一步证实联合抑制Chk1/MK2可有效诱导从患者处新分离获得的人类KRAS突变或BRAF突变肿瘤细胞发生凋亡性细胞死亡。

当前有一些Chk1和MK2抑制剂已进入到临床试验的不同阶段。作者们表示，将继续在KRAS或BRAF突变肿瘤中对联合抑制Chk1和MK2的策略进行临床评估。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Synergistic Interaction between Chk1- and MK2 Inhibitors in KRAS-Mutant Cancer

KRAS is one of the most frequently mutated oncogenes in human cancer. Despite substantial efforts, no clinically applicable strategy has yet been developed to effectively treat KRAS-mutant tumors. Here, we perform a cell-line-based screen and identify strong synergistic interactions between cell-cycle checkpoint-abrogating Chk1- and MK2 inhibitors, specifically in KRAS- and BRAF-driven cells. Mechanistically, we show that KRAS-mutant cancer displays intrinsic genotoxic stress, leading to tonic Chk1- and MK2 activity. We demonstrate that simultaneous Chk1- and MK2 inhibition leads to mitotic catastrophe in KRAS-mutant cells. This actionable synergistic interaction is validated using xenograft models, as well as distinct Kras- or Braf-driven autochthonous murine cancer models. Lastly, we show that combined checkpoint inhibition induces apoptotic cell death in KRAS- or BRAF-mutant tumor cells directly isolated from patients. These results strongly recommend simultaneous Chk1- and MK2 inhibition as a therapeutic strategy for the treatment of KRAS- or BRAF-driven cancers.