Nature：禁用药迎来“生命第二春”

现在由来自美国和德国的研究人员组成的一个国际研究小组，揭示出了沙利度胺类药物可以减少癌细胞，并帮助到MDS患者的机制。他们将研究细节发布在7月1日的《自然》（Nature）杂志上。

　　

生物通报道  在大约60年前，沙利度胺（thalidomide）被开发出来作为一种镇静剂在40多个国家广泛销售，用来提供给孕妇治疗孕吐。然而不久之后它便被发现可导致服药孕妇的孩子严重的出生缺陷，如肢体畸形而遭到禁用。

近期，人们对沙利度胺进行了重新评估，将其确定为是一种有效的骨髓瘤治疗方法。并开发出了一些沙利度胺的衍生物，如lenalidomide和pomalidomide；这些化合物组成了一类称作为IMiDs的新型免疫调控药物。除了能够有效地对抗骨髓瘤，pomalidomide还可以治疗一种由于5号染色体长臂缺失（del(5q)）导致的造血干细胞疾病——骨髓增生异常综合征（MDS）。

现在由来自美国和德国的研究人员组成的一个国际研究小组，揭示出了这类药物可以减少癌细胞，并帮助到MDS患者的机制。他们将研究细节发布在7月1日的《自然》（Nature）杂志上。

以往的研究确定了CRBN蛋白是沙利度胺治疗的一个直接靶点。CRBN是E3泛素连接酶复合物CUL4-RBX1-DDB1-CRBN的一个底物识别构件，CUL4-RBX1-DDB1-CRBN可以催化泛素分子结合到特异的底物蛋白上，由此标记出要进行降解的蛋白质（延伸阅读：浙江大学Nature子刊揭示泛素化调控新机制 ）。还有研究证明，Lenalidomide和pomalidomide是通过调控一种CRBN-泛素连接酶复合物的活性促进了转录因子Ikaros (IKZF1)和Aiolos (IKZF3)降解。

在这篇Nature文章中，Jan Krönke等通过调查lenalidomide对蛋白质泛素化和骨髓血细胞丰度的影响，确定了CK1α酶是泛素介导降解的一个靶标。他们证实采用CRISPR/Cas9基因组编辑技术来删除CRBN基因可以破坏这种降解作用，表明这一效应实际上取决于CRBN。

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CK1α的编码基因CSNK1A1定位在5号染色体的长臂上。CK1α调控了多种蛋白的活性。例如，它可以负调控肿瘤抑制蛋白p53。Krönke和同事们证实，耗尽CK1α可使得正常人类造血细胞对lenalidomide敏感。他们还证实在del(5q)的细胞中过表达CK1α可导致lenalidomide耐药。相反，过表达Ikaros则无法抑制lenalidomide介导的对del(5q)细胞的治疗效应。

为了进一步确定药物对细胞的影响，研究人员在小鼠中对其进行了测试，发现lenalidomid不会降低正常小鼠细胞中的CK1α水平。他们证实之所以会对lenalidomid产生不同的反应，是由于人类和小鼠的CRBN之间存在一个氨基酸的差异，这或许可以解释在上世纪50年代沙利度胺通过小鼠实验的原因。

随后，研究人员构建出了“人源性”的小鼠造血细胞——其表达改造的CRBN蛋白，且只有一个拷贝的CSNK1A1。他们证实lenalidomide处理可诱导促进这些细胞发生凋亡性细胞死亡。并且，降低这些细胞中p53水平可以促进这些细胞凋亡，这与以往的研究报道p53参与这一信号通路相一致。

这对于IMiDs和沙利度胺研究领域是一个重大的进展，它表明通过改造小鼠CRBN,研究人员可以利用小鼠来研究这些药物。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1α in del(5q) MDS

Lenalidomide is a highly effective treatment for myelodysplastic syndrome (MDS) with deletion of chromosome 5q (del(5q)). Here, we demonstrate that lenalidomide induces the ubiquitination of casein kinase 1A1 (CK1α) by the E3 ubiquitin ligase CUL4–RBX1–DDB1–CRBN (known as CRL4CRBN), resulting in CK1α degradation. CK1α is encoded by a gene within the common deleted region for del(5q) MDS and haploinsufficient expression sensitizes cells to lenalidomide therapy, providing a mechanistic basis for the therapeutic window of lenalidomide in del(5q) MDS. We found that mouse cells are resistant to lenalidomide but that changing a single amino acid in mouse Crbn to the corresponding human residue enables lenalidomide-dependent degradation of CK1α. We further demonstrate that minor side chain modifications in thalidomide and a novel analogue, CC-122, can modulate the spectrum of substrates targeted by CRL4CRBN. These findings have implications for the clinical activity of lenalidomide and related compounds, and demonstrate the therapeutic potential of novel modulators of E3 ubiquitin ligases.