Cell：控制干细胞潜能的时钟

　　

生物通报道  来自新加坡科技局（A*STAR）基因组研究所(GIS)的科学家们，第一次揭示出了多能细胞的分化与细胞周期时钟相关并受其控制的机制。考虑到具有的治疗潜能，更深入地了解这些细胞发生分化的机制具有极其重要的意义。他们的研究成果发布在《细胞》(Cell)杂志上。

胚胎干细胞(ESCs)是一类还未分化为特定细胞类型的细胞，被认为处于一种多能状态（延伸阅读：中科院Nature子刊：干细胞命运的操控之手 ）。细胞周期可分为4个阶段：G1、S、G2和M期。以往的研究证实，ESCs只会在G1期启动细胞分化，这归因于G1期的某些特性促成了谱系特化。人们认为另外三期缺乏这些特性被动地阻碍了分化。

这项研究利用高通量筛查提供了首个证据，证实在S和G2期ESCs能够更加有力地维持它的干性；也就是说它们积极地抵制了分化。此外，科学家们发现在DNA受损的情况下，ESCs不会发生分化，以防止形成基因组完整性受损的特化（分化）细胞。

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“许多研究一直在致力调查是什么将ESCs维持在未分化状态。为了填补对于细胞分化认识的这一缺口，因此我们的研究小组决定将焦点放在调控ESCs退出多能状态的事物上，”该研究的主要作者、GIS干细胞与再生医学博士后研究人员Kevin Gonzales说。

“此外，大多数功能筛查都是在小鼠ESCs中完成。只有我们实验室在2010年发布了对人类ESCs的功能筛查研究。最新的研究也是在人类ESCs上完成，相比于采用小鼠ESCs的研究它更具有临床相关性。”

研究的共同主要作者、GIS干细胞与再生医学研究人员Liang Hongqing博士说：“我们的研究转换了当前的范式，从以G1期为中心观察干细胞调控转换至以平衡的视角看待不同的细胞周期阶段在编排干细胞命运中发挥的不同作用。”
 
GIS执行董事Ng Huck Hui教授说：“知道S和G2期利用了一些活化的信号通路阻止了ESCs分化，我们提出了在缺乏这些信号通路的情况下可促进细胞G1期顺从地转向分化的观点。这是干细胞多能研究中令人兴奋的一大步，增进了对于人类干细胞的基本认识。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Deterministic Restriction on Pluripotent State Dissolution by Cell-Cycle Pathways

During differentiation, human embryonic stem cells (hESCs) shut down the regulatory network conferring pluripotency in a process we designated pluripotent state dissolution (PSD). In a high-throughput RNAi screen using an inclusive set of differentiation conditions, we identify centrally important and context-dependent processes regulating PSD in hESCs, including histone acetylation, chromatin remodeling, RNA splicing, and signaling pathways. Strikingly, we detected a strong and specific enrichment of cell-cycle genes involved in DNA replication and G2 phase progression. Genetic and chemical perturbation studies demonstrate that the S and G2 phases attenuate PSD because they possess an intrinsic propensity toward the pluripotent state that is independent of G1 phase. Our data therefore functionally establish that pluripotency control is hardwired to the cell-cycle machinery, where S and G2 phase-specific pathways deterministically restrict PSD, whereas the absence of such pathways in G1 phase potentially permits the initiation of differentiation.