Science癌症免疫疗法的神秘机制

　　生物通报道：近年来令人兴奋的癌症治疗方法其实并不多，其中癌症免疫疗法利用的是免疫系统能破坏恶性肿瘤。一类这样的治疗方法可靶定CTLA4，也就是在杀伤T细胞表面表达的一个分子，能阻断它们的增殖。阻断CTLA4的抗体药物，从而会激发杀伤T细胞反应，这可以靶定癌细胞，并明显延长许多黑色素瘤患者的生存期。

但是并不是所有的患者都会对这种治疗产生反应：一些患者能生存很多年，而其他一些患者则根本没有反应。这其中的原因到底是什么，一直都是癌症研究领域的一大谜题。

在最新的一项研究成果中，来自美国NIH过敏及传染性疾病研究所的研究人员在健康个体中敲除了T细胞中的一种称为LRBA的基因，结果发现CTLA4蛋白水平会急剧下降，这其中的关联也许用于解释CTLA4免疫疗法的成功与否，这一研究成果公布在7月24日的Science杂志上，同期Science杂志上也发表了一篇评述性文章。

CTLA4由237个氨基酸组成，是I型跨膜糖蛋白，激活的T细胞高表达CTLA4，与CD28竞争性结合B7分子，从而抑制T细胞活化，而CTLA4 mAb可以阻止CTLA4与其天然配体的结合，阻断CTLA4对T细胞负调节信号的传导，增强T细胞对各种抗原的反应性，发展CTLA4抗体用于肿瘤的免疫治疗是目前肿瘤基因治疗的热点之一。

之前的研究曾发现LPS-responsive beige-like anchor (LRBA)发生突变与CTLA4表达水平密切相关，为了弄清楚其中的关联，在这篇文章中，研究人员敲除了健康个体T细胞中的LRBA基因，结果发现这两种蛋白会与蛋白运输有关的细胞内囊泡相互作用，而且研究也显示LRBA能通过溶酶体抑制CTLA4，溶酶体是细胞内细胞器，包含蛋白降解相关的酶。

之后研究人员又通过氯奎抑制了溶酶体中这些酶的作用，结果表明LRBA突变患者细胞中的CTLA4蛋白水平又显著增加了。这些实验均表明了LRBA蛋白能调控CTLA4蛋白水平。

由此研究人员提出，对于LRBA突变的患者来说可能CTLA4治疗方法可能更有效，这也将有助于更加深入的探索癌症免疫疗法的分子机制。

此前也有研究人员采用了新一代测序技术，评估了几组患者体内CTLA4阻断对T细胞组库变化的影响，从而分析了抗CTLA4抗体对一位患者血液中存在的T细胞类型和数量产生的作用。

研究人员发现生存时间更长的患者，其体内T细胞克隆数显著降低，在前列腺癌患者（P＜0.01）和黑色素瘤患者（P＜0.05）中都出现了这种情况。这一研究证明了免疫组库新一代测序分析在癌症免疫疗法中的作用，这将有助于发展更有效的癌症治疗方法。

（生物通：张迪）

原文标题：

Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy