四川大学Nature重大成果：白内障的治疗新策略

　　

生物通报道  由来自四川大学、中山大学、加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员组成的一个研究小组，在新研究中揭示羊毛甾醇（Lanosterol）可以逆转白内障疾病中发生的蛋白质聚集。这一重要的研究发现发布在7月22日的《自然》（Nature）杂志上。

四川大学的张康（Kang Zhang）教授、第四军医大学的Yong-Bin Yan、中山大学的刘奕志（Yizhi Liu）教授和加州大学圣地亚哥分校的张良方（Liangfang Zhang）教授是这篇论文的共同通讯作者。

白内障是当今世界上主要的致盲性眼病之一，其实质是晶体失去透明性变成混浊状态，导致视力下降，甚至失明。目前白内障的治疗尚无特效药物，一般以手术摘除为主，由于白内障不仅严重影响患者的视力与生活，而且给患者造成巨大的经济损失，因此世界各国有关的科学工作者都在致力于白内障发病机理与药物治疗的研究，以期找到有效的预防措施和非手术疗法（延伸阅读：四川大学PNAS发表泛素新成果）。

晶状体是体内唯一富含高浓度蛋白质并具有弹性且能改变其聚焦能力的双凸透明体。它悬吊于房水与玻璃体之间，无血管，靠房水提供营养。晶状体纤维中具有高浓度的晶体蛋白。晶体蛋白超家族包含有α-、β-和γ-晶体蛋白，它们是人体中最高浓度的一些胞内蛋白。包括晶体蛋白突变在内的一些因素可导致蛋白质聚集——这是白内障形成一个最重要的原因。然而到目前为止，仍未完全了解晶状体蛋白维持透明度或是发生混浊的确切机制。

羊毛甾醇合酶（LSS）是由LSS基因编码。LSS蛋白可催化(S)-2,3-oxidosqualene转换为羊毛甾醇，这是胆固醇、类固醇激素、维生素D生物合成中一个关键的早期限速步骤。LSS表达于晶状体中。以往有研究报道， LSS和法尼基二磷酸法尼基转移酶1(FDFT1)亚效等位基因突变组合可降低晶状体中的胆固醇水平，导致Shumiya白内障大鼠形成白内障。

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在这篇Nature文章中研究人员在两个先天白内障家庭中鉴别出了两种不同的纯合子LSS错义突变(W581R and G588S)。两种突变均影响了一些高度保守的氨基酸残基，破坏了LSS的重要催化功能。操控表达野生型而非突变体LSS可以阻止各种白内障致病突变晶体蛋白发生胞内蛋白质积聚。研究人员证实采用羊毛甾醇而非胆固醇可以显著减少体外及细胞转染实验中预处理蛋白质发生积聚。他们进一步证实，在体外实验中羊毛甾醇处理可以降低解剖兔白内障晶状体白内障严重程度、提高透明度，并在体内试验中减轻了狗白内障严重程度。

新研究确定了羊毛甾醇是防止晶状体蛋白质聚集的一个关键分子，由此为预防和治疗白内障指出了一个潜在的新策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Lanosterol reverses protein aggregation in cataracts

The human lens is comprised largely of crystallin proteins assembled into a highly ordered, interactive macro-structure essential for lens transparency and refractive index. Any disruption of intra- or inter-protein interactions will alter this delicate structure, exposing hydrophobic surfaces, with consequent protein aggregation and cataract formation. Cataracts are the most common cause of blindness worldwide, affecting tens of millions of people1, and currently the only treatment is surgical removal of cataractous lenses……

作者简介：

张康：四川大学生物化学学士，哈佛大学和麻省理工学院医学和遗传学双博士，****，国家“****”特聘专家。现任美国加州大学圣地亚哥分校人类基因组医学研究所所长，眼科学和人类遗传学终身正教授。曾获得Burroughs Wellcome基金会临床科学家转化型研究奖、防盲研究基金会Lew Wasserman 成就奖、Charles Schepens视网膜研究成就奖、约翰•霍普金斯大学临床科学家研究奖，在Science, New England Journal of Medicine, Nature, Nature Genetics, Nature Medicine, Cell, PNAS, JCI等杂志发表文章，涵盖了眼科的遗传学、分子生物学和临床试验。其中关于HTRA1基因是黄斑变性的主要易感基因的文章被Science杂志评为2006年世界科学十大进展之一。

刘奕志，男，主任医师，教授，中山大学中山眼科中心主任、眼科医院院长，白内障科学科带头人。博士，博士生导师，国务院特殊津贴专家。从事眼科医疗、教学、科研及防盲工作30年，是国内最早开展白内障超声乳化联合人工晶体植入术的专家之一.主要从事晶状体发育、晶状体再生、发育基因的调控、晶状体蛋白质组学以及后发障防治机理以及超声乳化手术对眼组织的影响、人工晶状体研发等研究。以第一作者/通讯作者在国内外核心杂志发表论文80多篇，其中SCI 42篇；并获得国家科技进步奖、省科技进步一等奖等6项科技进步奖以及5项实用新型专利。

张良方，于1996年进入清华大学化学工程系高分子科学与工程专业学习，分别于2000年和2002获得学士学位和硕士学位，硕士研究生导师为于建教授；2002年进入美国伊利诺伊大学香槟分校，在Steve Granick教授的指导下攻读博士学位；2006至2008年加入麻省理工学院Robert Langer教授的研究组进行博士后工作。2008年7月，张良方加入加州大学圣迭哥分校纳米工程系任助理教授，于2012年3月晋升为终身副教授，2014年7月晋升为终身正教授。张良方教授2009年获得美国化学会的Victor K. LaMer奖，2013年被著名学术刊物《麻省理工学院技术评论》（MIT Technology Review）评选为世界杰出青年创新家。