徐华强教授Nature发布十年研究里程碑成果

　　

生物通报道  利用最明亮的X-射线激光，科学家们确定了负责调控至关重要的生理功能，可作为重要药物靶点的一个分子复合物的结构。新研究结果为科学家们提供了更具选择性的药物治疗靶向信号通路路线图，这有可能促使开发出副作用更小、更有效的疗法来治疗心脏病、神经退行性疾病和癌症等疾病。这项研究在线发布在《自然》（Nature）杂志上。

领导这一研究的是任职于中国科学院上海药物研究所和Van Andel研究所的徐华强（H. Eric Xu）博士。徐华强2009年入选国家****，其研究组主要从事核激素受体、肝脏生长因子(HGF)受体、G蛋白偶联受体(GPCR)、离子通道和植物激素受体等结构与功能领域的研究，开展基于晶体结构的肿瘤与糖尿病的药物研发，获得多项原创性发现。在Nature、Science 、Science Signaling、 JBC、PNAS等国际著名学术期刊发表论文100多篇。

在过去的十年里，徐华强领导的研究小组一直在致力揭示在细胞通讯中起极重要作用的信号蛋白arrestin,与G蛋白偶联受体(GPCR) rhodopsin构成的复合物的结构。Arrestin与其他称作为G蛋白的信号蛋白都可以结合GPCRs传递重要的指令，来执行例如生长和激素调控等许多基本的生理功能。G蛋白信号通路和arrestin信号通路在生理上截然不同；可选择性调控其中一条信号通路的GPCR抑制剂往往被当做首选药物，因为它们相比非选择性的药物能够带来更好的治疗效果，且不良副作用较小。

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徐华强和他的研究小组利用美国能源部SLAC国家加速器实验室的SLAC直线加速器相干光源（Linac Coherent Light Source，LCLS是目前世界上最强的X射线自由电子激光器），生成了与GPCR结合时arrestin的首个三维图像。LCLS能够以比以往X-射线源强10亿倍的亮度发射X-射线脉冲。这使得研究人员能够以比传统X-射线技术高得多的分辨率——在原子水平上构建出arrestin-rhodopsin复合物的三维图像。

徐华强说：“Arrestin和G蛋白是调控GPCR功能的阴阳两面。在药物开发领域，详细地了解这些类型蛋白质的结构、相互作用及功能对于开发出有效的疗法具有至关重要的意义。互作越特异，药物就能够越好地发挥作用，同时也降低了产生副作用的机会。”

GPCRs是目前已知细胞表面受体家族中最大的一个分支，其通过接收来自外源的“数据”，告知细胞有关环境的信息及传递来自邻近细胞的信息充当了细胞的信息交流站。由于定位在细胞的表面使得药物疗法更容易触及它们，细胞表面受体成为了极好的治疗靶点。鉴于它们在细胞通讯中发挥中心作用，GPCRs是开发新疗法的重要靶点，也是大约40%现有药物的靶点（延伸阅读：Cell解析至关重要的受体 ）。

在此项研究之前，科学家们对于arrestin如何结合GPCRs，谁开启了一组细胞信号，及这与G蛋白和GPCR互作之间的差别，谁激活了不同组的细胞信号均知之甚少。2011年，由来自斯坦福大学和密歇根大学的科学家领导的一个研究小组获得了一项重大的突破，揭示了第一个G蛋白结合GPCR的结构。结合徐华强的新研究工作，这些研究发现为开发出特异性激活arrestin信号通路或G蛋白信号通路的疗法奠定了基础。

托马斯杰斐逊大学GPCR 专家Jeffrey Benovic教授（未参与该研究）说：“徐华强课题组拼合出了一个重要的故事，为我们了解G蛋白偶联受体功能提供了一些非常重要的见解。这一rhodopsin-arrestin结构可帮助解释脱敏过程，为获得其他GPCR复合物的结构提供了一张线路图。”

徐华强和他的研究还计划利用LCLS开展其他的一些研究，包括解释参与完整GPCR型号周期的蛋白质复合物的结构，及一些小分子药物调控这一周期的机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Crystal structure of rhodopsin bound to arrestin determined by femtosecond X-ray laser. Y. Kang, et al., Nature, 22 July 2015 (10.1038/nature14656)

作者简介：

徐华强

毕业于清华大学，在1985与1988年分别获得学士与硕士学位，随后于1994年获得美国德州西南医学中心博士学位，而后两年在美国麻省理工学院从事博士后研究。1996年到2002年，先后在葛兰素威康研究所和美国葛兰素史克任研究员。2002年任美国Van Andel研究所结构科学实验室主任，2007年提升为杰出教授和药物研发中心主任。2010年7月以国家“****”特聘教授身份回到中国科学院上海药物研究所创建药物靶结构与功能中心，任中心主任。2012年8月筹建中国科学院受体结构与功能重点实验室，2013年4月批复成立，任实验室主任。2010年7月至今，中国科学院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心，主任，教授。2011年7至今，中国科学院上海药物研究所VARI/SIMM研究中心，主任，杰出PI。
 
研究方向：
主要研究领域集中在核激素受体、肝脏生长因子(HGF)受体、G蛋白偶联受体(GPCR)、离子通道和植物激素受体等结构与功能领域的研究，开展基于晶体结构的肿瘤与糖尿病的药物研发。

科研成果：
目前已在《Nature》、《Science》、《Cell》、《Proc. Natl. Acad. Sci. USA》等杂志发表论文110余篇，并获得专利十余项。2009年，其“ABA受体晶体结构与分子机制”一文作为封面文章发表在《Nature》杂志，被《Science》杂志评为 2009年十大突破之一。