中科院Nature子刊发布免疫学新文章

　　

生物通报道  来自中科院上海生命科学研究院的研究人员揭示出了，抗病毒天然免疫反应中调控MAVS活性的一个自抑制机制。这一重要的研究发现发布在7月17日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的侯法建（Fajian Hou）研究员是这篇论文的通讯作者。其课题组的主要研究方向为天然免疫中信号转导的生化机理。

天然免疫是机体防御病原体感染的第一道防线。病毒感染宿主细胞后，细胞内广泛表达的病毒模式识别受体(PRRs)通过检测病毒核酸来启动抗病毒天然免疫应答，诱导I型干扰素(IFN)和促炎细胞因子产生，从而抑制病毒的复制及清除被病毒感染的细胞。细胞利用两种病毒模式识别受体：膜结合PRR和细胞溶质PRR来感知病毒RNA。定位在内吞体膜上的Toll样受体（TLR）识别胞外双链RNA。RIG-I样受体（RIG-I like receptors, RLRs）是胞质溶胶中识别病毒双链RNA的感知元件，包括有RIG-I、MDA5和LGP2（延伸阅读：浙大曹雪涛院士Cell发表免疫学新成果 ）。

当病毒的病原相关的分子模式(PAMP)RNA进入宿主细胞后，会被机体的模式识别受体(PRR)RIG-I识别，进而将信号传导至位于线粒体上重要的抗病毒信号分子MAVS，激活下游的激酶TBK1和IKK等,最终激活转录因子IRF3和NF-KB，诱导一型干扰素和炎症因子的表达，发挥抗病毒功能。

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越来越多的证据表明，MAVS是通过形成朊蛋白样纤维响应病毒感染而激活。在遭受病毒感染时，RIG-I可通过它的N-端CARD结构域诱导MAVS形成朊病毒样片段。RIG-I CARD结构域形成的螺旋四聚体结构充当了MAVS CARD结构域组装形成纤维的模板。朊蛋白样纤维的形成并不涉及蛋白质上调或翻译后修饰，由此提出了一个重要的疑问：在这一过程中MAVS是如何获得活性的。另一方面，目前对于在缺乏刺激的情况下维持MAVS失活的机制也不是很清楚。

在这篇文章中研究人员报告称，鉴别出MAVS利用不同的区域激活了转录因子IRF3和NF-κB。这些IRF3和NF-κB刺激区域招募了不同的TNF受体相关因子(TRAFs)来实现下游信号转导。令人惊讶的是，研究人员发现这些区域的活性受到无活性MAVS中各自邻近区域的抑制。这些研究数据由此揭示出了在未受刺激的细胞中中调控MAVS活性的一个自抑制机制，以及当受到病毒感染时在MAVS纤维形成后通过释放各个MAVS区域来激活抗病毒信号级联反应的机制。

（生物通：何嫱）

作者简介：

侯法建
 
1995年毕业于武汉大学，获学士学位；2001年毕业于中科院上海生化所，获博士学位。2001年11月至2012年1月于美国德州大学西南医学中心从事博士后研究。2012年2月起，在中科院上海生物化学与细胞生物学研究所任研究员，课题组长。

研究方向：天然免疫中信号转导的生化机理

研究工作：
当病原体入侵高等有机体时，会产生免疫反应，包括天然免疫和适应性免疫。天然免疫反应起始于宿主细胞的受体分子对病原体上的特异分子的识别，随后激活特定的信号通路，从而导致抗不同病原体的基因的表达。譬如当病毒感染细胞时，和病毒相关的核酸分子会被细胞内的受体分子识别而激活相应的信号通路，导致抗病毒的干扰素的产生。介导天然免疫反应的信号通路存在于单个细胞中，这也使得利用体外的细胞组织培养研究这些信号通路成为可能。其它病原体如真菌、细菌等侵染有机体时也会激活相应的信号通路，从而产生不同的天然免疫反应，为有机体提供及时的保护。我们将利用生物化学和分子生物学的手段来解析这些信号通路。

生物通推荐原文摘要：

An autoinhibitory mechanism modulates MAVS activity in antiviral innate immune response

In response to virus infection, RIG-I senses viral RNA and activates the adaptor protein MAVS, which then forms prion-like filaments and stimulates a specific signalling pathway leading to type I interferon production to restrict virus proliferation. However, the mechanisms by which MAVS activity is regulated remain elusive. Here we identify distinct regions of MAVS responsible for activation of transcription factors interferon regulatory factor 3 (IRF3) and nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB). These IRF3- and NF-κB-stimulating regions recruit preferential TNF receptor-associated factors (TRAFs) for downstream signalling. Strikingly, these regions’ activities are inhibited by their respective adjacent regions in quiescent MAVS. Our data thus show that an autoinhibitory mechanism modulates MAVS activity in unstimulated cells and, on viral infection, individual regions of MAVS are released following MAVS filament formation to activate antiviral signalling cascades.