环状RNA，飞速发展的新前沿

生物学家们几十年前就知道存在一种不寻常的分子，环状RNA（circRNA）。在生物信息学、生化分析和深度测序的帮助下，研究者们对这些神秘分子有了空前的认识。最近的一些研究，为人们揭示了circRNA在神经系统中的惊人丰度和潜在功能。

　　

生物通报道：生物学家们几十年前就知道存在一种不寻常的分子，环状RNA（circRNA）。与线性RNA相比，circRNA受到的关注比较少，也比较难于研究。举例来说，circRNA很难与其它RNA区分开，扩增或片段化会破坏RNA环，而且早期RNA测序的分析算法会过滤掉circRNA的标志性序列。因为技术和方法学问题，circRNA一直被视为是罕见的剪切错误。

“过去，人们大多把circRNA看作是奇怪的现象，”希伯来大学的Sebastian Kadener说。“随着二代测序的发展，最近四五年人们发现这些分子其实是非常普遍的。这一全新领域在很短时间内得到了飞速发展。”

在生物信息学、生化分析和深度测序的帮助下，研究者们对这些神秘分子有了空前的认识。Molecular Cell和Nature Neuroscience最近发表了两项研究，为人们揭示了circRNA在神经系统中的惊人丰度和潜在功能。研究显示，哺乳动物大脑高度表达数千种保守的circRNA，这些circRNA在突触中尤其丰富。突触是神经元之间的连接，其中的circRNA可能在学习和记忆过程中起作用。

斯坦福大学的Julia Salzman和同事前不久在Genome Biology上发表文章，展示了一种提高circRNA检测灵敏度和特异性的新算法。他们用这一工具研究了人类胎儿的大脑发育，鉴定了circRNA高表达的大脑区域，比如额叶皮层。这项研究说明，circRNA很可能在人类发育中起到了很大的作用。“理解环状RNA在大脑或其他器官中的功能，将是生物学的重大进步，”Salzman说。

circRNA与大脑功能

1991年，人们发现一个基因会产生异常剪切的转录本。这项研究首次揭示了新型RNA产物——环状RNA。很多年过去了，人们依然没有阐明任何环状RNA的具体功能。

近年来越来越多的证据表明，circRNA的确具有重要的生物学意义，而且它们的功能不同于线性RNA。已知circRNA存在于多种生物体内（从古生菌、酵母到小鼠和人类），这些分子比线性RNA稳定得多，具有复杂的结构和特异性的表达模式。有研究者发现，一些circRNA相当于是miRNA海绵，将miRNA隔离起来，避免它们与目标mRNA互作。

值得注意的是，circRNA可能对大脑功能很重要。比如说，一种名为CDR1的哺乳动物circRNA在神经元中含量很高，神经元基因经常产生circRNA转录本，在衰老过程中circRNA会在果蝇大脑中累积。不过人们没能全面了解哺乳动物大脑中的circRNA。

为了填补这一空白，Kadener及其同事决定在神经组织中系统的鉴定和分析circRNA。他们在哺乳动物大脑中发现了数千种含量丰富的circRNA，它们的序列和表达模式在不同物种之间很保守。研究还表明，circRNA在突触里高度富集，当神经元分化时会出现普遍上调，其表达动态不同于它们的线状异构体。（延伸阅读：Cell子刊发布环状RNA的表达图谱）

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这项研究为人们提供了大脑circRNA的详细图谱，但还有很多问题没有得到解答。Kadener及其同事正在致力于回答其中一些关键的问题。 “这项研究为我们开辟了全新的研究方向：circRNA在大脑中有何功能？它们怎样影响基因表达、神经可塑性、神经发育和个体行为？”Kadener说。“我们将逐步深入对大脑circRNA的研究。这是很宝贵的资源，可以从中筛选出一些进行功能研究。”

临床上的潜力

Max-Planck研究所的Erin Schuman和同事也获得了类似的发现。他们的研究显示，circRNA在大脑中高度表达而且受到发育调控。研究人员通过PacBio测序平台，分析了小鼠大脑不同发育阶段的circRNA表达。这一测序技术可从circRNA生成滚环cDNA，能够揭示单核苷酸分辨率的环状结构。

研究显示，许多circRNA的丰度在突触形成时突然改变，说明circRNA可能在发育过程中调控突触的功能。“不过我们对circRNA仍旧知之甚少，”Shumann说。“它们寿命很长，有可能是某种记忆分子。”

据介绍，circRNA有望成为神经退行性疾病中的生物指标或者药物靶标。举例来说，有证据表明CDR1在阿尔茨海默症中存在下调。“目前我们还没有阐明circRNA和疾病的因果关系，”Schuman说。“在组织发育和疾病发展（尤其是癌症）中分析circRNA表达谱是很有意义的。”

目前至少有一点是非常明确的，环状RNA并不是细胞发生的错误。这种分子实际上在细胞中扮演着重要的角色，它们在临床上的潜力还有待人们进一步挖掘。

（生物通编辑：叶予）

参考文献：

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3. You X. et al. Neural circular RNAs are derived from synaptic genes and regulated by development and plasticity. Nat Neurosci. 2015 Apr;18(4):603-10. doi: 10.1038/nn.3975. Epub 2015 Feb 25.

4. Szabo L, Morey R, Palpant NJ, Wang PL, Afari N, Jiang C, Parast MM, Murry CE, Laurent LC, Salzman J. Statistically based splicing detection reveals neural enrichment and tissue-specific induction of circular RNA during human fetal development. Genome Biol. 2015 Jun 16;16(1):126. [Epub ahead of print]

5. Nigro JM, Cho KR, Fearon ER, Kern SE, Ruppert JM, Oliner JD, Kinzler KW, Vogelstein B. Scrambled exons. Cell. 1991 Feb 8;64(3):607-13.

6. Chen LL, Yang L. Gear Up in Circles. Mol Cell. 2015 Jun 4;58(5):715-7. doi: 10.1016/j.molcel.2015.05.027.