高产华人Nature开发防治神经退行性疾病的抗体

　　

生物通报道  由来自贝斯以色列女执事医疗中心的研究人员领导的一项新研究，提供了首个直接的证据将外伤性脑损伤（TBI）与阿尔茨海默氏症及慢性创伤性脑病（CTE）联系到一起，并为早期干预阻止这些神经退行性疾病形成带来了可能。反复的接触性运动损伤或是经受枪炮爆炸伤害均可导致TBI，它是阿尔茨海默式症和CTE最重要的风险因素之一。

在发布于《自然》（Nature）杂志上的新研究论文中，研究人员报告称发现了在TBI后12小时内就会形成一种畸形的tau蛋白异构体，由此启动了可导致广泛神经退行性变的一系列破坏性的事件。重要的是，研究人员已成功开发出了一种有效的抗体，可以选择性检测并破坏这种有着极高毒性的蛋白。

哈佛医学院医学教授、BIDMC癌症研究所转化治疗部主任卢坤平（Kun Ping Lu）博士，及助理教授、BIDMC转化治疗部研究员周小珍（Xiao Zhen Zhou）是这篇论文的共同资深作者。卢坤平教授的主要研究方向是细胞周期、端粒酶调控、肿瘤及Alzheimer病。已在SCI收录的高影响因子期刊上发表论文140余篇，其中Nature及子刊12篇、Cell及子刊 4篇、Science 2篇、PNAS 4篇（延伸阅读：高产华人教授Nature子刊切断癌症的活路 ）。

卢坤平博士说：“TBI是导致儿童和青少年死亡和残疾的主要原因，在部署于伊拉克和阿富汗的200多万军人中有大约20%的人受累于TBI。我们的研究表明，在外伤性脑损伤仅几小时后有毒的tau蛋白就开始诱导早期的神经退行性病变过程。在应激细胞模型和模拟运动及军事相关TBI的小鼠模型中，生成的这种致病蛋白顺式P-tau破坏了正常的神经系统功能，传播至其他神经元，导致了广泛的神经元死亡。我们开发出了一种有效的单克隆抗体，可通过识别并中和这种有毒的蛋白，恢复神经元的结构和功能来阻止出现广泛的神经退行性病变。”

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阿尔茨海默氏症是在老年人中最常见的一种痴呆形式，当前有500多万美国人及全球有3000万人受累于这一疾病。慢性创伤性脑病是一种神经退行性脑疾病，表现为包括爱冒险、攻击行为及抑郁等许多神经症状。

以往的研究表明，tau蛋白异常磷酸化是阿尔茨海默式症和其他神经退行性疾病形成的基础。近年来，卢坤平实验室发现tau以两种亚型（形状）存在——一种发挥正常功能，一种致病。

卢坤平说：“健康的tau蛋白存在于大脑中，帮助组装及支持微管——‘这些支架系统’赋予了神经元独特的形状，对于记忆和正常的脑功能至关重要。但在阿尔茨海默氏症、CTE和其他神经退行性疾病中（它们被统称为tau病变（tauopathies）），tau缠结无法正常发挥功能。”

“近期针对拳击手、美国足球运动员和爆炸伤害退伍军人的大脑开展CTE研究，发现了广泛的神经纤维tau缠结。但由于要在TBI数月或有可能数年后才能检测到这些缠结，一直以来都不知道tau病变是TBI相关神经退行性疾病的因还是果。我们现在证实它是这些疾病的原因。”

共同资深作者周小珍博士以往曾开发出了一些能够区别两种不同的磷酸化tau蛋白异构体的多克隆抗体。称作为反式P-tau的蛋白异构体呈一种松散的形状，对于正常脑功能至关重要。另一种称作为顺式P-tau的蛋白异构体呈一种扭曲形状，很容易缠结。顺式P-tau是一种导致tau病变及阿尔茨海默氏症记忆丧失的早期致病蛋白。

周小珍说：“在这项新研究中，我们想要阐明顺式P-tau是否是在TBI之后存在，如果是这样，如何从大脑中除去它且不会破坏反式P-tau的正常功能。我们构建出了一种能够在病变过程极早期检测并清除顺式P-tau的单克隆抗体。”

单克隆抗体技术是一种流行的药物开发方法。就像钥匙和锁那样，它使得研究人员能够只检测和中和有毒的顺式P-tau。

在证实死于CTE的人群大脑中存在这种有毒的顺式tau蛋白异构体后，作者们在小鼠模型中模拟了接触性运动和爆炸相关的损伤，发现大脑诱导顺式P-tau取决于损伤的严重程度和次数。

卢坤平说：“轻度TBI又称为脑震荡，导致了轻微和短期的顺式P-tau诱导。反复的脑震荡（这种情况有可能发生在接触运动中）可导致强力且持久的顺式P-tau诱导。这与爆炸或冲击引起的单次严重TBI后发生的情况相似。”

随后的试验揭示顺式P-tau蛋白破坏了大脑的微管支架系统以及线粒体运输，最终导致了神经元死亡。这项研究还证实，随着时间的推移顺式P-tau逐渐扩散至整个大脑。用顺式抗体治疗TBI可以除去有毒的顺式P-tau，阻止广泛的tau病变及神经元死亡，恢复大脑结构和功能。

卢坤平说：“这些实验告诉我们顺式P-tau有能力在杀死一个神经元之后又危害下一个神经元，最终导致广泛的神经纤维缠结和脑萎缩，这是阿尔茨海默氏症和CTE的标志性损害。我们确定了顺式P-tau是脑损伤后神经退行性疾病的一个早期驱动因子，tau病变是TBI相关阿尔茨海默氏症和CTB的病因。我们还确定了在小鼠模型中顺式抗体可以治疗TBI，并防止长期的后果。下一个重要的步骤是将顺式P-tau确定为一种新型生物标志物来帮助实现早期检测，并人源化这种顺式抗体来治疗TBI患者。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Antibody against early driver of neurodegeneration cis P-tau blocks brain injury and tauopathy

Traumatic brain injury (TBI), characterized by acute neurological dysfunction, is one of the best known environmental risk factors for chronic traumatic encephalopathy and Alzheimer’s disease, the defining pathologic features of which include tauopathy made of phosphorylated tau protein (P-tau). However, tauopathy has not been detected in the early stages after TBI, and how TBI leads to tauopathy is unknown. Here we find robust cis P-tau pathology after TBI in humans and mice. After TBI in mice and stress in vitro, neurons acutely produce cis P-tau, which disrupts axonal microtubule networks and mitochondrial transport, spreads to other neurons, and leads to apoptosis. This process, which we term ‘cistauosis’, appears long before other tauopathy. Treating TBI mice with cis antibody blocks cistauosis, prevents tauopathy development and spread, and restores many TBI-related structural and functional sequelae. Thus, cis P-tau is a major early driver of disease after TBI and leads to tauopathy in chronic traumatic encephalopathy and Alzheimer’s disease. The cis antibody may be further developed to detect and treat TBI, and prevent progressive neurodegeneration after injury.