上海交大LncRNA研究刊登国际期刊

七月十四日，上海交通大学医学院的研究人员带领的一项研究成果，刊登在国际著名学术期刊《Genome Biology》。这项研究表明，lncRNA ROR通过一种新的机制，作为一个阻断结合表面的诱饵致癌RNA（oncoRNA），阻止组蛋白修饰酶的招募，从而明确提出了促进肿瘤发生的一种组蛋白修饰新模式。

　　

生物通报道：长非编码RNA（lncRNA）不编码蛋白质，最初被认为是基因组“暗物质”的一部分。最近，有研究表明，lncRNAs在染色质修饰复合物的招募过程中发挥作用，并能影响基因的表达。然而，是否lncRNAs以类似的方式在癌症中发挥作用，尚不明确。延伸阅读：中美学者JBC解析lncRNA在EMT中的作用。

七月十四日，上海交通大学医学院的研究人员带领的一项研究成果，刊登在国际著名学术期刊《Genome Biology》，题为“Long non-coding RNA ROR decoys gene-specific histone methylation to promote tumorigenesis”。这项研究表明，lncRNA ROR通过一种新的机制，作为一个阻断结合表面的诱饵致癌RNA（oncoRNA），阻止组蛋白修饰酶的招募，从而明确提出了促进肿瘤发生的一种组蛋白修饰新模式。上海交通大学医学院附属第九人民医院的范先群、张赫和葛盛芳分别为本文的共同通讯作者。

新兴的研究已经揭开了lncRNA在表观遗传学调控网络中发挥的重要而相异的细胞作用。例如，LncRNA Kcnq1ot1可以独立地形成染色质环，以控制基因组印记。到目前为止，虽然只有一小部分的功能lncRNAs已经得以很好地表征，但是这些lncRNAs已被证明控制着基因表达程序的各个层面，一系列的研究进一步表明，lncRNAs通过招募调控蛋白复合物来驱动基因调控，从而完成其功能作用。例如，ANRIL通过招募CBX7（PRC1复合物的一个组件）并与其相互作用，介导基因的沉默；在胚胎干细胞分化过程中，MEG3 lncRNA也招募JARID2——PRC2一个必不可少的监控组件，从而沉默靶基因。从理论上说，lncRNAs有可能通过排斥多梳复合物远离染色质，来调节基因的表达。

作为一种重要的核苷酸分子，单个lncRNA一直在不同的生物体中表现出多重角色。HOTAIR是一个经典的lncRNA，有研究发现，它能促进肿瘤转移，并作为组蛋白修饰复合物的一个模块化支架，从而确定其靶基因。同样地，MALAT1与SR剪接因子相互作用，控制着一些复杂的过程，如滋养层细胞到子宫壁的侵袭、突触形成与肿瘤转移。

注册观看QIAGEN公司lncRNA英文在线讲座

最近，人类lncRNA ROR——长度只有2.6 kb，已被证明可重编程分化细胞，通过直接靶定Oct4、Sox2和Nanog（通过其启动子区附近的三个因子的共定位），诱导多能干细胞（iPSCs）。ROR也在DNA损伤与干细胞自我更新中发挥各种关键的作用。然而， ROR lncRNA是否有未确定的新功能作用——特别是在肿瘤的发生过程中，仍不清楚。

这项研究表明，lncRNA ROR通过抑制组蛋白G9A甲基转移酶并促进组蛋白H3K9甲基化的释放，占据并激活TESC启动子。抑制肿瘤中的ROR，可导致TESC表达的沉默，并且TESC启动子区中G9A介导的组蛋白H3K9甲基化得以恢复，这大大降低了肿瘤的生长和转移。没有ROR沉默，TESC敲除同样可显著减少肿瘤的进展。

总而言之，这些研究结果揭示了一种新的机制，lncRNA ROR通过这种新机制，作为一个阻断结合表面的诱饵致癌RNA（oncoRNA），阻止组蛋白修饰酶的招募，从而明确提出了促进肿瘤发生的一种组蛋白修饰新模式。

（生物通：王英）
注：范先群，上海交通大学医学院附属第九人民医院院长、教育部“****”特聘教授、主任医师、医学博士、博士生导师。其1987年毕业于蚌埠医学院获学士学位，1998年毕业于上海第二医科大学获博士学位。美国哈佛大学附属麻省眼耳鼻喉科医院和美国迈阿密大学Bascom Palmer 眼科研究所访问学者。致力于眼整形、眼眶病和眼肿瘤的临床治疗和转化研究。第一作者和通讯作者在国内外专业杂志上发表论文150多篇，其中SCI收录论文45篇。

张赫，2006年至2009年在上海交通大学医学院生物化学与分子生物学专业攻读中、美联合培养博士研究生，2009年至2012在斯坦福大学医学院从事博士后研究。2012年底起任上海交通大学医学院附属九院肿瘤表观遗传学课题组组长，入选2013年上海市浦江人才计划，在《Cell Stem Cell》、《细胞生物学杂志》、《Biomaterials》等期刊发表多篇论文。

葛盛芳，上海交通大学医学院附属第九人民医院博士生导师，主要研究方向为疾病分子生物学基础及其基因治疗。研究成果多次发表在JCB、Cell Stem Cell、PLOS ONE、Oncogene、Cancer等国际学术期刊。

生物通推荐原文摘要：
Long non-coding RNA ROR decoys gene-specific histone methylation to promote tumorigenesis
Abstract
Background
Long non-coding RNAs (lncRNAs) are not translated into proteins and were initially considered to be part of the ‘dark matter’ of the genome. Recently, it has been shown that lncRNAs play a role in the recruitment of chromatin modifying complexes and can influence gene expression. However, it is unknown if lncRNAs function in a similar way in cancer.

Results
Here, we show that the lncRNA ROR occupies and activates the TESC promoter by repelling the histone G9A methyltransferase and promoting the release of histone H3K9 methylation. Suppression of ROR in tumors results in silencing of TESC expression, and G9A-mediated histone H3K9 methylation in the TESC promoter is restored, which significantly reduces tumor growth and metastasis. Without ROR silencing, TESC knockdown presents consistent and significant reductions in tumor progression.

Conclusions
Our results reveal a novel mechanism by which ROR may serve as a decoy oncoRNA that blocks binding surfaces, preventing the recruitment of histone modifying enzymes, thereby specifying a new pattern of histone modifications that promote tumorigenesis.