上海交大Nature子刊发布miRNA研究新发现

　　

生物通报道  来自上海交通大学医学院的研究人员在新研究中证实，miR-31通过抑制维甲酸诱导蛋白3（又称作Gprc5a）负向调控了外周血Treg细胞（pTreg）生成。这一重要研究发现发布在7月13日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

论文的通讯作者是上海交通大学医学院的王宏林（Honglin Wang）教授。王教授是首批上海市高校特聘教授（东方学者）。2006年毕业于德国乌尔姆大学(Ulm University)，获分子医学博士学位。2006年10月至2009年1月，德国乌尔姆大学医学院从事博士后研究。主要研究方向是皮肤免疫学。近年来的相关工作发表在Nature Medicine、Journal of Clinical Investigation等SCI刊物上16篇，累计影响因子为131.493。

初始CD4+ T细胞分化为不同的细胞谱系在介导适应性免疫和维持免疫耐受中起着至关重要的作用。CD4+T细胞在不同细胞因子环境中可增殖分化为辅助性T细胞1（TH1）、辅助性T细胞2（TH2）、调节性T细胞（Treg细胞）和辅助性T细胞17（TH17）四种亚群，这些细胞分别释放不同的细胞因子并显示不同的效应功能。除了在驱动抗感染免疫反应中发挥关键作用，TH1和TH17还参与了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）等自身免疫炎症性疾病发病。

Treg则显示出免疫抑制能力，诱导和维持了机体的免疫耐受，转录因子FoxP3控制了它们的发育和功能（延伸阅读：上海交大沈南教授Nature子刊发表miRNA研究新文章 ）。根据起源可将Treg细胞分为：胸腺Treg细胞(tTreg)、外周血Treg细胞(pTreg)和体外诱导Treg细胞(iTreg)三类。现在明确地知道，胸腺中归类为FoxP3−的初始CD4+ T细胞具有分化为pTreg的潜能，T细胞受体（TCR）信号及细胞因子TGF-β和IL-2是pTreg生成的必要条件。

迄今为止，早包括多发性硬化症（MS）在内的几种自身免疫性疾病中均发现Treg细胞功能失调。Treg数量不足是Treg细胞不能有效介导免疫调控的原因之一。因此了解pTreg细胞生成分子机制有可能更深入地揭示自身免疫炎症性疾病的生理和病理免疫反应。

MicroRNAs (miRNAs)是一类在人体内广泛分布的内源性非编码RNA。有研究表明，在炎症一类的压力过程中一些miRNAs通过调控转录后水平基因表达参与维持了免疫稳态。几项研究报道称发现特化的T细胞亚群显示独特的miRNA标记，且在T细胞成熟过程中这些miRNAs受到动态调控。Dicer和Drosha是miRNA生成的两个重要的组件，两者丧失可导致淋巴细胞分化缺陷及自身免疫性炎症。近期，越来越多的证据证实miRNAs在Treg细胞发育、功能及维持稳定中发挥至关重要的作用。

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在这篇新文章中研究人员证实，TCR信号可诱导miR-31，后者负向调控了pTreg细胞生成。条件性删除miR-31可增强诱导pTreg细胞生成，降低EAE的严重程度。研究人员意外地发现Gprc5a是miR-31的一个直接靶标。Gprc5a缺陷可导致pTreg细胞诱导受损及加重EAE。通过构建出miR-31和Gprc5a双基因敲除小鼠，他们证实miR-31通过抑制Gprc5a促进了EAE发病。

因此，新研究确定了miR-31和它的靶标Gprc5a是pTreg细胞生成的关键调控因子，揭示出了在自身免疫疾病中从前未知的一个Treg细胞功能失调的表观遗传机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

MicroRNA-31 negatively regulates peripherally derived regulatory T-cell generation by repressing retinoic acid-inducible protein 3

Peripherally derived regulatory T (pTreg) cell generation requires T-cell receptor (TCR) signalling and the cytokines TGF-β1 and IL-2. Here we show that TCR signalling induces the microRNA miR-31, which negatively regulates pTreg-cell generation. miR-31 conditional deletion results in enhanced induction of pTreg cells, and decreased severity of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Unexpectedly, we identify Gprc5a as a direct target of miR-31. Gprc5a is known as retinoic acid-inducible protein 3, and its deficiency leads to impaired pTreg-cell induction and increased EAE severity. By generating miR-31 and Gprc5a double knockout mice, we show that miR-31 promotes the development of EAE through inhibiting Gprc5a. Thus, our data identify miR-31 and its target Gprc5a as critical regulators for pTreg-cell generation, suggesting a previously unrecognized epigenetic mechanism for dysfunctional Treg cells in autoimmune diseases.