一个蛋白是结肠癌的“双刃剑”

在美国结直肠癌是引起癌症死亡的第三大原因。最近，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员首次发现，Daple在癌症早期阶段是一个肿瘤抑制因子。在疾病的晚期阶段，这种蛋白实际上可能会使癌细胞更具侵袭性，而且有可能扩散。相关研究结果发表在六月三十日的《eLife》。

　　

生物通报道：在美国结直肠癌是引起癌症死亡的第三大原因。最近，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，一个细胞信号传导通路，似乎对结直肠癌的开始和进展起一些控制作用。该通路中的一个关键蛋白，似乎也是癌症存活率的预测因子。相关研究结果发表在六月三十日的《eLife》。延伸阅读：中美学者解析结肠癌新致病因素。

这个蛋白，被称为Dishevelled相关蛋白（或Daple），具有高频率的亮氨酸残基，是由体内几乎所有健康细胞所产生的，被公认为能帮助不同组织中的细胞协调诸如发育和器官维护此类的过程。

这项研究首次表明，Daple也是一个肿瘤抑制因子，但只是在癌症的早期阶段。在疾病的晚期阶段，当癌细胞从肿瘤主体中逃脱出来，并在血液中循环时，这种蛋白实际上可能会使癌细胞更具侵袭性，而且有可能扩散。

本文资深作者、医学副教授Pradipta Ghosh博士说：“Daple是一把双刃剑。该蛋白在早期是一个肿瘤抑制因子，但是在结肠癌晚期却预示着更快死亡。我们正在努力弄明白这其中的原因。”

在这项研究中，研究人员在来自173名2期结肠癌患者的肿瘤样本中分析了Daple水平。在这些人当中，较低的Daple水平与两年期的更差预后有关，而高水平Daple则与相同时期患者更好的生存率有关。

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然后，研究人员在51名4期结直肠癌患者血液收集的癌细胞中测定了Daple水平。在这些晚期癌症患者中，那些具有高水平Daple的患者在1000天的时间内存活率只有百分之20，而那些低Daple水平的患者存活率则高达百分之100。通过三年标记，Daple水平较高的那一组没有幸存者。相反，在那些Daple低表达的患者组当中，有百分之75的患者还活着。

研究人员在三维肿瘤细胞培养试验中观察到了一致的结果。Daple的表达减少，有助于肿瘤的形成和生长，而Daple表达增加则会触发癌细胞运动，这与肿瘤转移有关。

细胞荧光成像的研究表明，Daple主要是通过调节一个细胞信号蛋白（被称为G蛋白）家族的活性，而发挥作用。G蛋白使细胞能够感觉并响应周围发生的事情。约百分之30的处方药是通过G蛋白偶联受体而影响细胞的。

加州大学圣地亚哥医学院的研究小组报告称，G蛋白信号可能既能传达理想的肿瘤抑制效果，也能传达不太理想的肿瘤扩散效果。因此，这种G信号对癌症患者预后的影响，取决于G信号在哪里和何时发生。

Ghosh表示：“我们下一个挑战是，弄清楚我们如何能够利用Daple的有益特性，而抑制其消极作用。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Daple is a novel non-receptor GEF required for trimeric G protein activation in Wnt signaling
Abstract: Wnt signaling is essential for tissue homeostasis and its dysregulation causes cancer. Wnt ligands trigger signaling by activating Frizzled receptors (FZDRs), which belong to the G-protein coupled receptor superfamily. However, the mechanisms of G protein activation in Wnt signaling remain controversial. In this study, we demonstrate that FZDRs activate G proteins and trigger non-canonical Wnt signaling via the Dishevelled-binding protein, Daple. Daple contains a Gα-binding and activating (GBA) motif, which activates Gαi proteins and an adjacent domain that directly binds FZDRs, thereby linking Wnt stimulation to G protein activation. This triggers non-canonical Wnt responses, that is, suppresses the β-catenin/TCF/LEF pathway and tumorigenesis, but enhances PI3K-Akt and Rac1 signals and tumor cell invasiveness. In colorectal cancers, Daple is suppressed during adenoma-to-carcinoma transformation and expressed later in metastasized tumor cells. Thus, Daple activates Gαi and enhances non-canonical Wnt signaling by FZDRs, and its dysregulation can impact both tumor initiation and progression to metastasis.