第三军医大学Cell子刊发表癌症研究新文章

来自第三军医大学的研究人员证实，STIM1通过与HIF-1互作介导了缺氧驱动的肝癌形成。这一研究发现发布在7月9日的《Cell Reports》杂志上。

　　

生物通报道  来自第三军医大学的研究人员证实，STIM1通过与HIF-1α互作介导了缺氧驱动的肝癌形成。这一研究发现发布在7月9日的《Cell Reports》杂志上。

第三军医大学的朱波（Bo Zhu）教授以及李咏生（Yongsheng Li）教授是这篇论文的共同通讯作者。

缺氧是实体瘤组织内普遍存在的现象，肿瘤组织的快速增殖与不规则血管形成导致的氧供求比例失衡导致了肿瘤组织内部的缺氧。为了适应其生存的需要，肿瘤细胞在缺氧条件下发生一系列适应性变化从而促进其进一步的增殖、转移、以及抵抗放疗和化疗的杀伤作用（延伸阅读：南京大学Nature子刊开发癌症诊断新技术 ）。

研究表明HIF-1α是细胞传递缺氧信号并引发“缺氧效应”的关键分子，其作为缺氧诱导的重要转录因子，与缺氧反应元件(HREs)结合，通过转录激活众多下游基因参与肿瘤细胞的血管生成、无氧代谢、对化疗药物和放疗的抵抗以及肿瘤细胞的侵袭和转移。了解氧传感过程及HIFs调控细胞缺氧反应的机制对于靶向遏制缺氧性肿瘤生长具有重要的意义。

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Ca2+介导的信号通路参与了肿瘤的发生发展。单次跨膜蛋白STIMs作为一种内质网Ca2+传感蛋白控制了细胞内Ca2+浓度，介导激活了钙库操纵性钙离子内流(store-operated calcium entry, SOCE)——这是非兴奋性细胞Ca2+内流的主要途径。近期的一些研究报告称发现STIM1介导的SOCE在肿瘤侵袭、转移和血管发生中起重要作用。并且，STIM1上调对于癌症诊断及评估预后具有潜在价值。STIM2也被发现促成了癌症的侵袭和转移。但目前对于缺氧条件下STIMs在肿瘤形成中的作用仍不是很清楚。

在这篇文章中研究人员证实，在缺氧肝癌细胞中STIM1与HIF-1α上调有关联，它在肝脏生长过程中表达增加。HIF-1α直接控制了STIM1转录，并促进了SOCE。STIM1介导的SOCE通过激活CaMKII和p300，也是HIF-1α在缺氧肝癌中累积的必要条件。给予一种HIF-1α抑制剂YC-1，或是抑制HIF1A可显著减少STIM1并抑制肿瘤形成。此外，异位表达STIM1或HIF-1α可部分逆转YC-1处理导致的肿瘤生长受损。

这些结果揭示出了STIM1和HIF-1α的一种相互依赖关系，以及它们在控制Ca2+动员及缺氧性肿瘤生长中的作用，并为早期进行缺氧相关的治疗干预提供了潜在的靶点。

（生物通：何嫱）

作者简介：

朱波

英国伦敦大学Queen Mary医学院免疫学博士后，“重庆市五四青年奖章”获得者，“全国百篇优秀博士论文”获得者，总后“三星人才”获得者，首届“重庆市杰出青年科学基金”获得者。目前任第三军医大学新桥医院全军肿瘤研究所副所长、教授，主任医师，博士研究生导师，兼任重庆市肿瘤专业委员会副主任委员、全军肿瘤专委会常委、重庆市青年联合会委员。先后主持国家“973”计划项目（分题）、国家自然科学基金项目、重庆市杰出青年基金等项目，共获科研经费共300万元。已在J Exp Med, Clin Cancer Res等国外期刊发表《SCI》收录论文共30篇。获得重庆市科技进步二等奖（第一完成人）、中华医学科技进步一等奖（第六完成人）和教育部自然科学二等奖（第三完成人）各一项。

长期从事肿瘤专业临床和基础研究，擅长肺癌、肝癌、大肠癌、乳腺癌、鼻咽癌、胃癌骨肉瘤和恶性淋巴瘤等多种恶性肿瘤的早期诊断和综合治疗；在非小细胞肺癌、大肠癌和乳腺癌等恶性肿瘤的分子靶向治疗和“个体化”治疗的分子检测和规范化治疗方面有较高造诣；在肾癌和恶性黑色素瘤等多种肿瘤的细胞免疫治疗方面有较好理论基础和临床应用经验。

生物通推荐原文摘要：

STIM1 Mediates Hypoxia-Driven Hepatocarcinogenesis via Interaction with HIF-1

Hypoxia and intracellular Ca2+ transients are fundamental traits of cancer, whereas the route and regulation of Ca2+ mobilization in hypoxic tumorigenesis are unknown. Here, we show that stromal-interaction molecule 1 (STIM1), an ER Ca2+ sensor, correlates with elevated hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1α) in hypoxic hepatocarcinoma cells (HCCs) and is upregulated during hepatocarcinoma growth. HIF-1 directly controls STIM1 transcription and contributes to store-operated Ca2+ entry (SOCE). STIM1-mediated SOCE is also required for HIF-1 accumulation in hypoxic HCCs via activation of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II and p300. Administration of YC-1, a HIF-1 inhibitor, or knockdown of HIF1A significantly diminishes hypoxia-enhanced STIM1 and suppresses tumorigenesis. Moreover, ectopic expression of STIM1 or HIF-1α partially reverses impaired growth of tumors treated with YC-1. These results suggest a mutual dependency and regulation of STIM1 and HIF-1 in controlling Ca2+ mobilization and hypoxic tumor growth and highlight a potential target for early hypoxia-related intervention.