Cell头条：癌症之王转移的总开关

来自Fred Hutchinson癌症研究中心的科学家们报告称，在一项新研究中他们发现了胰腺癌转移的分子开关。研究人员预测测试这一称作为RUNX3的分子，将有可能很快用于帮助肿瘤科医生基于每个患者胰腺癌的转移潜能选择最适当的治疗方法。相关论文发表在6月4日的《细胞》（Cell）杂志上。

　　

生物通报道  来自Fred Hutchinson癌症研究中心的科学家们报告称，在一项新研究中他们发现了胰腺癌转移的分子开关（延伸阅读：詹丽杏博士Nature子刊解析癌症之王）。研究人员预测测试这一称作为RUNX3的分子，将有可能很快用于帮助肿瘤科医生基于每个患者胰腺癌的转移潜能选择最适当的治疗方法。相关论文发表在6月4日的《细胞》（Cell）杂志上。

论文的第一作者、Sunil Hingorani博士实验室博士后Martin “Marty” Whittle说：“我们正在定义一个读值来帮助医生制定针对胰腺癌患者的治疗方法。可以利用我们鉴别出的这一基因来了解一名患者的肿瘤是更有可能局部生长或是发生转移。”

研究人员发现RUNX3控制了小鼠模型中许多参与转移、触动癌细胞迁移到机体其他部位去的基因激活，并开启了一些基因来帮助这些转移细胞在侵入远端组织后扎根并旺盛生长。

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研究资深作者Hingorani是一位在Fred Hutchinson癌症研究中心专攻胰腺癌的临床科学家。他说：“这真是令人惊奇——它似乎控制了整个转移程序。RUNX3不仅放出了癌症转移的种子，还为其准备好了土壤。”

患者面对的“毁灭性”现实

Hingorani说，在所有恶性肿瘤中胰腺癌有着最高的转移推动力。当疾病确诊之时，大多数胰腺癌患者都已罹患转移性癌症，或是肿瘤过度生长而无法进行手术切除。即便当时患者的肿瘤为局限性的，使得他们适于做手术或接受聚焦辐射治疗，最终许多患者还是会死于转移性癌症——因为他们表面上局限性的肿瘤已经开始了向其他部位扩散。

出于这个原因，肿瘤科医生往往会在手术前让罹患早期胰腺肿瘤的患者接受化疗，希望能够杀死远端的微型转移灶并延长患者的寿命。但在经受数轮化疗的时间里，近三分之一的手术可切除肿瘤会因过度生长而不再适合于接受手术，这一“毁灭性的”后果会将患者的平均生存期从可切除肿瘤的2年时间缩短至无法行手术治疗肿瘤的不到11个月。

Hingorani说，通过预测肿瘤的转移行为，医生可以选择出给予患者最好的机会获得最长生存时间的治疗方法。

Hingorani博士坚信，他的研究小组在小鼠胰腺癌模型中获得的这些研究结果可以很快在人类中得到确证

确切描绘出在疾病中的作用

在10多年前，研究人员开发出了一种胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma)小鼠模型来模拟在人类疾病中看到的胰腺癌突变累积。在新研究中研究人员便依赖了这种模型。

他们改变了小鼠中一种肿瘤抑制基因Dpc4的拷贝数。以往的胰腺癌研究将Dpc4的存在与缺失都与转移关联到一起，研究人员希望采用Hingorani研究小组在2007年的一篇研究论文中首次提出的一种方法：通过检测删除一个、两个及零拷贝的这一基因来阐明这一混乱的情况。

随后，他们放大了小鼠中每个基因组合激活的信号通路，并追踪了疾病的形成过程。

他们发现每一组小鼠都形成了具有不同的转移和原发性肿瘤生长潜能的癌症。为什么会这样？一个鲜为人知的转录因子RUNX3尤为引人注目。

他们发现，RUNX3是参与胰腺癌转移的几条信号通路的一个汇聚点，它就定位在决定癌症将会待在原地增殖或开始向全身各处发送转移细胞的关键点上。

当RUNX3在有着两个拷贝或零拷贝Dpc4的肿瘤中被激活时，它转过来激活了参与转移的一些基因。而奇怪的是，当只有一个拷贝的Dpc4时，RUNX3的水平非常的低，癌症集中精力在局部生长。当研究人员追踪人类PDA细胞时获得了相同的结果。

Martin "Marty" Whittle说：“可以利用我们鉴别出的这一基因来了解患者的肿瘤是更有可能局部生长呢还是会发生转移。”

告知治疗选择

研究人员预测，由于高水平的RUNX3意味着高转移潜能，具有相对降低的风险死于原发性肿瘤生长，在手术切除肿瘤前首先对这些患者采用全身化疗来杀死远端转移灶，将会给患者提供最好的机会。

但如果RUNX3高水平，患者又丧失了双功能拷贝Dpc4基因——一种“尤其致命”的组合（这种情况发生于一半的胰腺导管腺癌患者中），则具有原发性肿瘤生长和转移的双重风险，这意味着首先对付原发性肿瘤可能最有意义。

反之，如果RUNX3低水平，转移风险则相对较低。那将焦点放在采用手术和放疗治疗原发性肿瘤最有意义。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心Sheikh Ahmed Bin Zayed Al Nahyan 胰腺癌研究中心联合主任和科学主任Anirban Maitra博士（未参与该研究）说，这一研究发现如果在正在进行的临床试验及人类研究中得到确证，它有可能会改变临床决策。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

RUNX3 Controls a Metastatic Switch in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

For the majority of patients with pancreas cancer, the high metastatic proclivity is life limiting. Some patients, however, present with and succumb to locally destructive disease. A molecular understanding of these distinct disease manifestations can critically inform patient management. Using genetically engineered mouse models, we show that heterozygous mutation of Dpc4/Smad4 attenuates the metastatic potential of KrasG12D/+;Trp53R172H/+ pancreatic ductal adenocarcinomas while increasing their proliferation. Subsequent loss of heterozygosity of Dpc4 restores metastatic competency while further unleashing proliferation, creating a highly lethal combination. Expression levels of Runx3 respond to and combine with Dpc4 status to coordinately regulate the balance between cancer cell division and dissemination. Thus, Runx3 serves as both a tumor suppressor and promoter in slowing proliferation while orchestrating a metastatic program to stimulate cell migration, invasion, and secretion of proteins that favor distant colonization. These findings suggest a model to anticipate likely disease behaviors in patients and tailor treatment strategies accordingly.