何川教授Cell阐析神秘的RNA表观遗传修饰

　　

生物通报道   来自加州大学的研究人员报告称，他们揭示出了重要的RNA表观遗传修饰——N6-甲基腺嘌呤(m6A) 的一个新功能：调控了信使RNA（mRNA）的翻译效率。这一突破性的研究发现发布在6月4日的《细胞》（Cell）杂志上。

领导这一研究的是著名的华人化学生物学家、芝加哥大学的何川（Chuan He）教授。其主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学等方面的研究。近年来在甲基化修饰，尤其是5hmC和m6A等方面获得了许多重要的发现。迄今已在Nature，Science等国际权威学术期刊发表了150余篇论文。曾荣获美国癌症研究青年科学家奖，凯克基金会医学研究杰出青年学者奖等多个奖项，并当选为顶级生命医学研究院HHMI研究员（延伸阅读：中国科学家3篇Cell文章表观遗传学重大发现 ）。

m6A是在真核生物mRNA和长链非编码RNA上最常见的一种转录后修饰。尽管在上世纪70年代一些研究就发现了mRNA中存在有m6A，但却一度将其视作为是一种污染物。数十年来研究人员一直都不清楚m6A修饰的确切功能。直到最近两三年，科学家们才开始揭开m6A修饰的神秘面纱。

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2011年何川和同事们取得了一项重大的进展，他们发现了甲基化的逆转过程：去甲基化。这一研究发现涉及到被称作为是“擦除器蛋白”（eraser protein）的去甲基化酶，它能够移除RNA上的甲基。

与擦除器蛋白一起协同作用还有“书写器”（writer）和“阅读器”（ reader）蛋白。书写器蛋白将甲基插入到RNA中。何川研究小组自2011年以来发现了首批两个已知的擦除器蛋白。他的研究小组还确定了至少两个书写器蛋白和许多阅读器蛋白。

2013年何川课题组Nature论文中描述了一种叫做YTHDF2的阅读器蛋白，选择性地与mRNA上的m6A结合。YTHDF2 改变了数千个包含 m6A 的 mRNA 的细胞质状态分布。这项研究证实了，通过 m6A “阅读器”蛋白这种可逆性的 m6A 修饰动态地微调了靶 RNAs的定位和稳定。

为了探究m6A修饰是否还具有其他的功能作用，研究人员开展了进一步的深入研究。在这篇Cell新文章中，他们报告称发现另一个m6A阅读蛋白——人类YTHDF1通过与翻译机器互作积极地促进了蛋白质合成。研究人员发现通过调控细胞质中的m6A，YTHDF2介导的mRNA降解控制了靶转录物的寿命，而YTHDF1介导的促进翻译效应提高了翻译的效率，确保了打上m6A标记的动态转录物有效地生成蛋白质。

新研究表明m6A通过两种机制控制mRNA的翻译和降解，对基因表达发挥了重要的调控作用。

（生物通：何嫱）

作者简介：

何川

现为芝加哥大学化学系教授、生物物理动态研究所主任。他的研究工作涉及化学、化学生物学、微生物学、生物无机化学、细胞生物学和结构生物学等广泛领域。近年来主要专注于表观遗传学方面的研究，为“RNA表观遗传学”这个全新研究领域的发起人之一，发现了首个去除RNA修饰的蛋白酶，并开发了DNA表观遗传学中DNA修饰碱基5-羟甲基胞嘧啶和5-醛基胞嘧啶等的检测和测序方法，在表观遗传学研究上具有突出的贡献。已经发表151篇SCI学术论文，包括Nature、Science、Cell。迄今为止，在Nature，Science，JACS，Angew. Chem，Mol. Microbiol等国际权威学术期刊发表论文140余篇。何川曾荣获诸多荣誉：2003年获得美国塞尔学者奖和研究创新奖；2004年获得美国癌症研究青年科学家奖和凯克基金会医学研究杰出青年学者奖；2005年获得斯隆研究奖和贝克曼青年科学家奖；2006年获得“Camille Dreyfus”学者奖；07年获得CACPA杰出青年奖；08年获巴勒斯维尔康基金传染病致病机理研究奖；2010年获美国化学学会Akron Section奖和2010年获国际生物无机化学学会的Early Career奖。

生物通推荐原文摘要：

N6-methyladenosine Modulates Messenger RNA Translation Efficiency

N6-methyladenosine (m6A) is the most abundant internal modification in mammalian mRNA. This modification is reversible and non-stoichiometric and adds another layer to the dynamic control of mRNA metabolism. The stability of m6A-modified mRNA is regulated by an m6A reader protein, human YTHDF2, which recognizes m6A and reduces the stability of target transcripts. Looking at additional functional roles for the modification, we find that another m6A reader protein, human YTHDF1, actively promotes protein synthesis by interacting with translation machinery. In a unified mechanism of m6A-based regulation in the cytoplasm, YTHDF2-mediated degradation controls the lifetime of target transcripts, whereas YTHDF1-mediated translation promotion increases translation efficiency, ensuring effective protein production from dynamic transcripts that are marked by m6A. Therefore, the m6A modification in mRNA endows gene expression with fast responses and controllable protein production through these mechanisms.