Cell：首次揭示表观基因组的全面重编程

由剑桥大学领导的一个研究小组第一次描绘出了在生成精子和卵子之前，人类的早期原始生殖细胞中表观基因组（epigenome）被全面擦除的机制。这项发表在6月4日《细胞》（Cell）杂志上的研究，还揭示出我们DNA中的一些区域，包括与肥胖和精神分裂症等疾病相关的区域抵制了完全重编程。

　　

生物通报道  由剑桥大学领导的一个研究小组第一次描绘出了在生成精子和卵子之前，人类的早期原始生殖细胞中表观基因组（epigenome）被全面擦除的机制（延伸阅读：Nature重大成果：最全面的人类器官表观基因组图谱）。这项发表在6月4日《细胞》（Cell）杂志上的研究，还揭示出我们DNA中的一些区域，包括与肥胖和精神分裂症等疾病相关的区域抵制了完全重编程。

尽管我们的遗传信息——“生命的密码”是写在我们的DNA中，我们的基因却是通过表观遗传“开关”来开启及关闭。例如，在称作为甲基化的过程中一些小甲基分子被添加到我们的DNA上，其帮助调控了基因活性，这对于正常的发育至关重要。甲基化有可能是自发或是通过我们与环境之间的互作产生——例如饥荒时期可导致某些基因甲基化，并且一些甲基化模式会对我们的健康造成潜在的损害。而在传递给下一代之前生殖细胞中几乎所有的表观遗传信息都会被擦除。

剑桥大学维康信托基金会/英国癌症研究院Gurdon研究所的Azim Surani教授解释道：“表观遗传信息对调控我们的基因起重要作用，但如果异常的甲基化一代一代地传递下去，就有可能累积并对后代造成损害。出于这一原因，每一代都需要对这一信息进行重设，然后再进一步添加信息来调控新受精卵的发育。这就像你在添加新数据之前擦除电脑磁盘一样。”

当卵细胞与精子受精之时，它会开始分裂为称作囊胚的细胞团，这是胚胎的早期阶段。在囊胚内一些细胞被重新设置，变为有潜力发育为机体内所有细胞类型的干细胞。其中的一小部分细胞会变为原始生殖细胞——其有潜力变成精子或卵细胞。

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在这项研究中，Surani教授和同事们证实在进入胚胎发育大约2周时就启动了原始生殖细胞中的表观遗传信息重编程过程，一直持续至大约9周时。在此期间，遗传网络发挥作用抑制了一些维持或编程表观基因组的酶，直至DNA的甲基化模式几乎完全清除。

最重要的是，研究人员发现这一过程并未清除掉整个表观基因组：我们大约5%的DNA似乎抵制了重编程。这些基因组中的“逃脱”区域包含了一些在神经细胞中尤为活跃的基因，它们有可能在发育过程中发挥了重要的作用。而人类疾病数据分析表明，这些基因与精神分裂症、代谢性疾病和肥胖等疾病有关联。

论文的第一作者、博士生Walfred Tang说：“我们的研究为我们提供了一个很好的资源，表明在基因组的哪些潜在候选区域遗传信息不仅会传递给下一代，并有可能世代相传。我们知道其中的一些区域也存在于小鼠中，这或许为我们更详细地研究它们的功能提供了机会。”

表观遗传重编程还对我们基因组内的“暗物质”造成了潜在影响。据估计，多达一半的人类DNA是由“逆转录元件”构成，这些DNA区域是由包括细菌和植物DNA在内的外源入侵物进入到我们的基因组中。其中一些区域是有益的，甚至还驱动了进化——例如一些对于人类胎盘发育至关重要的基因曾作为侵入物启动了生命。而另一些区域则具有潜在的有害效应——尤其是如果它们在我们的DNA内跳跃，有可能会干扰我们的基因。出于这一原因，我们的机体利用了甲基化来作为一种防御机制抑制这些逆转录元件的活性。

Surani教授说：“甲基化有效地控制了有可能伤害我们的潜在有害逆转录元件，反过来正如我们所看到的，如果一些甲基化模式在我们的生殖细胞中被擦除，我们就有可能会失去我们的一线防御。”

事实上，研究人员发现了我们基因组中相当一部分的逆转录元件逃脱了，而保留了它们的甲基化模式——尤其是那些在较近期的进化史中进入到我们基因组中的逆转录元件。这表明，我们身体的防御系统有可能在维持某些表观遗传信息的完整性，以保护我们避免一些潜在的有害效应。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Unique Gene Regulatory Network Resets the Human Germline Epigenome for Development

Resetting of the epigenome in human primordial germ cells (hPGCs) is critical for development. We show that the transcriptional program of hPGCs is distinct from that in mice, with co-expression of somatic specifiers and naive pluripotency genes TFCP2L1 and KLF4. This unique gene regulatory network, established by SOX17 and BLIMP1, drives comprehensive germline DNA demethylation by repressing DNA methylation pathways and activating TET-mediated hydroxymethylation. Base-resolution methylome analysis reveals progressive DNA demethylation to basal levels in week 5–7 in vivo hPGCs. Concurrently, hPGCs undergo chromatin reorganization, X reactivation, and imprint erasure. Despite global hypomethylation, evolutionarily young and potentially hazardous retroelements, like SVA, remain methylated. Remarkably, some loci associated with metabolic and neurological disorders are also resistant to DNA demethylation, revealing potential for transgenerational epigenetic inheritance that may have phenotypic consequences. We provide comprehensive insight on early human germline transcriptional network and epigenetic reprogramming that subsequently impacts human development and disease.