Science医学：绕过干细胞的再生策略

由美国费城Lankenau医学研究所的Ellen Heber-Katz博士领导的一项研究证实，无需添加干细胞，只需利用仍然在哺乳动物中存在的一种原始能量产生形式，就可以在小鼠中实现自发性的组织再生。这项研究发布在6月3日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

　　

生物通报道  美国费城Lankenau医学研究所的Ellen Heber-Katz博士领导的一项研究证实，无需添加干细胞，只需利用仍然在哺乳动物中存在的一种原始能量产生形式，就可以在小鼠中实现自发性的组织再生（延伸阅读：Nature子刊开辟再生医学全新治疗途径 ）。这项研究发布在6月3日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

Heber-Katz说：“我们发现在进化早期及胚胎发育过程中仍然使用的一条氧调控信号通路——HIF-1a通路可以发挥作用触动小鼠中失去或受损的组织健康再生，从而为实现哺乳动物组织再生开启了许多新的可能性。”

大约20年前，Heber-Katz在偶然观察到一种不同寻常的小鼠品系后启动了一项漫长的研究调查，这一研究发现便是这项研究取得的最新进展。当时Heber-Katz注意到，在受伤之后MRL小鼠可以自发地再生出软骨和其他组织，使得它成为哺乳动物中一个少有的例外。对MRL小鼠随后数年的研究使得Heber-Katz和同事们推测：帮助细胞应对低氧环境的HIF-1a信号通路，有可能是MRL小鼠独特再生能力的关键。

在当前的研究中，科学小组将焦点放在了HIF-1a蛋白上，在MRL小鼠受伤后HIF-1a的表达显著增高。在正常的氧条件下，HIF-1a会被脯氨酰羟化酶(PHDs)降解。通过抑制(PHDs)可以稳定HIF-1a的水平。

点击了解Clonetics™ 原代正常细胞和培养基

为了验证他们的推测，研究人员首先采用实验方法下调了MRL小鼠中的HIF-1a，他们发现这会导致小鼠丧失再生能力。接下来，他们选择了一种非再生小鼠品系，看看当他们采用实验方法在一次耳孔穿孔性损伤后上调（稳定）HIF-1a水平时会发生什么。这些小鼠按5天的间隔接受3次缓释剂注射，这一缓释剂中包含一种PHD抑制剂。30天后，研究人员观察到耳孔闭合，再生出了软骨和新毛囊。此外，药物治疗小鼠显示出与MRL小鼠响应损伤再生过程中无差别的分子变化模式，证实HIF-1a是小鼠失去或受损组织健康再生的一个中心驱动因子。

Heber-Katz指出不同于其他的组织再生方法，他们的研究小组发现在不使用干细胞的情况下，就有可能在小鼠模型中实现原位健康组织再生。

Heber-Katz说：“我们的实验表明，取得一些成熟细胞，添加HIF-1a就可以引起细胞去分化至一种高度不成熟状态，在这种状态下细胞可以增殖，而在撤掉HIF-1a之后细胞会发生再分化。这一领域的许多研究人员将组织再生视作是非常复杂的一组事件，而我们中的一些人将它视作是需要开启并允许其继续完成的一个过程。”

Heber-Katz和合作者们计划继续改造药物传递系统来获得理想的剂型，他们将利用它来调查许多类型组织的再生潜力。

Lankenau医学研究所所长George Prendergast 博士说：“这项非凡的研究工作对于内外科都具有非常重要的意义。我们将致力寻求发现一些疗法使得有可能在人体中实现健康组织再生。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Drug-induced regeneration in adult mice

Whereas amphibians regenerate lost appendages spontaneously, mammals generally form scars over the injury site through the process of wound repair. The MRL mouse strain is an exception among mammals because it shows a spontaneous regenerative healing trait and so can be used to investigate proregenerative interventions in mammals. We report that hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) is a central molecule in the process of regeneration in adult MRL mice. The degradation of HIF-1α protein, which occurs under normoxic conditions, is mediated by prolyl hydroxylases (PHDs). We used the drug 1,4-dihydrophenonthrolin-4-one-3-carboxylic acid (1,4-DPCA), a PHD inhibitor, to stabilize constitutive expression of HIF-1α protein. A locally injectable hydrogel containing 1,4-DPCA was designed to achieve controlled delivery of the drug over 4 to 10 days. Subcutaneous injection of the 1,4-DPCA/hydrogel into Swiss Webster mice that do not show a regenerative phenotype increased stable expression of HIF-1α protein over 5 days, providing a functional measure of drug release in vivo. Multiple peripheral subcutaneous injections of the 1,4-DPCA/hydrogel over a 10-day period led to regenerative wound healing in Swiss Webster mice after ear hole punch injury. Increased expression of the HIF-1α protein may provide a starting point for future studies on regeneration in mammals.