付向东教授Nature发布表观遗传研究新成果

　　

生物通报道   来自加州大学圣地亚哥分校及芝加哥大学的研究人员在新研究中揭示出了，RNA聚合酶II延伸复合物识别5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC)的分子基础。研究结果发布在6月29日的《自然》（Nature）杂志上。

加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学系付向东（Xiang-Dong Fu）教授及Skaggs药学院助理教授王东（Dong Wang，音译）是这篇论文的共同通讯作者。付向东教授早年毕业于武汉大学病毒系，在分子生物学、生物化学等领域有较深造诣。他因发现SR家族的剪接因子和一个新的激酶家族而为学术界瞩目，近年来他在非编码RNA和干细胞领域的研究获得了重大突破，成为该领域国际上的领军科学家（延伸阅读：付向东教授Cell子刊揭示心衰的元凶）。

DNA甲基化是一种在许多真核生物中调控基因组稳定性和功能的可逆性表观遗传标记，它是由DNA甲基转移酶（DNA methyl-transferase, Dnmt）催化S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，将胞嘧啶转变为5mC （5-甲基胞嘧啶）的一种反应。

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作为一种重要的表观遗传修饰，DNA甲基化广泛参与基因表达的调控，组蛋白修饰的建立等过程。在体内和体外的多种重编程过程中，DNA甲基化的去除对于全能性基因的激活和组蛋白修饰的重建十分重要。

TET家族的双加氧酶能够将哺乳动物基因组中的5mC逐步氧化成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）。哺乳动物的胸腺嘧啶糖苷酶（TDG）负责选择性识别和切除5fC和5caC，通过碱基切除修复使其恢复为普通胞嘧啶。

早期的一些研究报道称，可以在增强子、启动子和基因体上稳定地检测到5fC和5caC，它们对基因表达产生了显著的影响，然而直到现在对于潜在的分子机制仍然不是很清楚。

在这篇Nature新文章中研究人员报告称，采用X-射线晶体学确定了酵母延伸RNA聚合酶II (Pol II)与包含氧化5mCs的一条DNA模板的复合物的结构，揭示出在5caC的5-羧基和聚合酶保守的epi-DNA识别环之间存在特异的氢键。这导致了进来的5’-三磷酸核苷（nucleoside 5’-triphosphate，NTP）发生了位置转换，由此阻碍了核苷酸的加入。为了在体内确定这一结构机制的意义，研究人员探究了5fC/5caC水平升高对于转录的整体影响，发现这样的DNA修饰确实阻碍了RNA聚合酶II在基因体上延伸。

这些研究结果证实了氧化5mC对于基因表达的功能性影响，并揭示出了RNA聚合酶II在转录延伸过程中的一个新作用：即充当了特异和直接的表观遗传传感器。

（生物通：何嫱）

作者简介：

付向东

1982年毕业于武汉大学病毒学学系。1988年获Case西部预科大学生物化学博士学位，1992年获哈佛大学分子生物学博士后。现任美国加州大学圣地亚哥分校细胞与分子医学系教授、美国先进科学协会会员，RNA协会会员、白血病与淋巴癌协会委员、美国生物医学科学RayWu协会会员。因其在转录后基因调控方面取得突出成就而获得Searle学者奖和Leukemia学者奖。相关研究成果发表在Cell、Nature、Science等学术期刊。

生物通推荐原文摘要：

Molecular basis for 5-carboxycytosine recognition by RNA polymerase II elongation complex

DNA methylation at selective cytosine residues (5-methylcytosine (5mC)) and their removal by TET-mediated DNA demethylation are critical for setting up pluripotent states in early embryonic development1, 2. TET enzymes successively convert 5mC to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC), 5-formylcytosine (5fC), and 5-carboxylcytosine (5caC), with 5fC and 5caC subject to removal by thymine DNA glycosylase (TDG) in conjunction with base excision repair1, 2, 3, 4, 5, 6. Early reports indicate that 5fC and 5caC could be stably detected on enhancers, promoters and gene bodies, with distinct effects on gene expression, but the mechanisms have remained elusive……