Nature解答DNA完整性谜题

　　

生物通报道：我们的身体如何保持其DNA的完整性？最近，荷兰鹿特丹伊拉斯谟大学医学院（Erasmus MC）的研究人员，发现了这个谜题的其中一片。他们发现，细胞用一种新的警报，来指示DNA的损伤。相关研究结果发表在六月二十四日的《Nature》杂志。

本文首席研究员Wim Vermeulen指出：“现在我们表明，在损伤DNA的转录（表达）过程中，这种警报也是拉响的。”

细胞代谢副产物、化学物质和辐射（如阳光），不断损坏着我们的DNA。损坏的DNA会破坏细胞的功能，并导致衰老。此外，如果在错误修复之前DNA进行了复制，可能会出现遗传密码的永久性变化（即突变）。基因突变可能会导致癌症。幸运的是，大多数的病变都很快被细胞修复蛋白所修复。此外，当细胞检测到DNA病变的时候，它会开启警报。延伸阅读：Cell揭示DNA损伤修复新机制。

DNA损伤反应
这种报警会启动各种各样的过程。例如，它会暂时停止复制和细胞分裂，从而防止错误被传递给子细胞。但是DNA损伤不仅影响基因的复制，而且对基因转录（从DNA复制到RNA的过程，是基因表达所必需的）的影响也很大。执行转录的酶，在遇到紫外线诱导的DNA损伤的时候，会停下来。Maria Tresini博士说：“直到现在，这些转录问题是否也引发DNA损伤反应，还是未知的。我们发现，事实确实如此。”

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ATM蛋白
这种新机制中的关键因素，是一种叫“ATM”的蛋白质。众所周知，当DNA双链断裂形成时，ATM在DNA损伤信号的传递中起主要作用。Jurgen Marteijn博士说：“但是现在我们发现，ATM警报也是由紫外线诱导的转录停止所触发的。然后，ATM影响基因转录的选择性剪接。这导致新蛋白质变异的形成，它们可能会抵消DNA病变的消极作用。”

解决谜题
Vermeulen教授总结说，这是解决“细胞如何响应DNA损伤来保护我们免于衰老和癌症”的复杂谜题的重要一步。这项研究为未来这些重要医疗问题的干预，提供了机会。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
The core spliceosome as target and effector of non-canonical ATM signalling
Abstract: In response to DNA damage, tissue homoeostasis is ensured by protein networks promoting DNA repair, cell cycle arrest or apoptosis. DNA damage response signalling pathways coordinate these processes, partly by propagating gene-expression-modulating signals. DNA damage influences not only the abundance of messenger RNAs, but also their coding information through alternative splicing. Here we show that transcription-blocking DNA lesions promote chromatin displacement of late-stage spliceosomes and initiate a positive feedback loop centred on the signalling kinase ATM. We propose that initial spliceosome displacement and subsequent R-loop formation is triggered by pausing of RNA polymerase at DNA lesions. In turn, R-loops activate ATM, which signals to impede spliceosome organization further and augment ultraviolet-irradiation-triggered alternative splicing at the genome-wide level. Our findings define R-loop-dependent ATM activation by transcription-blocking lesions as an important event in the DNA damage response of non-replicating cells, and highlight a key role for spliceosome displacement in this process.