大型研究发现多个胰腺癌风险基因

在一项被认为迄今为止最大的全基因组关联研究中，美国约翰霍普金斯大学等处的研究人员发现，人类基因组中的四个区域如果发生变化，可能会增加胰腺癌的风险。这些基因组分析结果，发表在六月二十二日的《Nature Genetics》。

　　

生物通报道：在一项被认为迄今为止最大的全基因组关联研究中，美国约翰霍普金斯大学等处的研究人员发现，人类基因组中的四个区域如果发生变化，可能会增加胰腺癌的风险。延伸阅读：GWAS研究发现新的胰腺癌遗传风险标记。

研究人员说，新发现的基因变异位于人类染色体上的不同位置，包括位置17q25.1，可能使癌症风险增加38%；位置7p13，可能使癌症风险增加12%；位置3q29可能使癌症风险增加16%。位置2p13.3，本研究确定的另一个基因区域，在之前一项汉族人研究中被确定为与胰腺癌风险相关，当前的研究提供了更确切的证据认为，在该区域的不同基因变异可使胰腺癌风险增加14%。

约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授Alison Klein博士告诫说：“这些变异在人群中是常见的，但是携带这些变异的大多数人在其一生当中并不会患胰腺癌。然而，识别和理解这些变化，可让我们更好地理解为什么一些人会患上胰腺癌。如果我们将这些信息与其他胰腺癌危险因素的数据相结合，或许能够确定、甚至在将来筛查出高危群体。”Klein说，他们正在对这些遗传区域的功能进行深入研究，但一些似乎与DNA修复、细胞生长和肿瘤抑制相关。

这些基因组分析结果，发表在六月二十二日的《自然遗传学》（Nature Genetics），包括来自9,925名胰腺癌患者和11,569名健康人的遗传信息。研究人员对一些样品重新进行了基因分型，其他一些则在一个已发表数据的荟萃分析中进行分析。重新进行基因分型的血液样本来自北美、中欧和澳大利亚的八个医疗中心，并花了四年时间进行收集和分析。

Klein是约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心和Sol Goldman胰腺癌研究中心成员，他表示，这项研究也证实了胰腺癌发病风险和其他癌症相关遗传变异之间的联系。例如，科学家们注意到，胰腺癌风险和TP63基因变异之间存在关联，其他研究已经表明，TP63变异也与肺癌和膀胱癌相关。她说：“我们知道存在更多的遗传变异，并且当前分析中的大量胰腺癌，使得我们的研究能够找到更多的新基因。”

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在美国，胰腺癌是癌症死亡的第四大原因，但它不像其他癌症那样被经常诊断，如乳腺癌或结直肠癌。胰腺癌患者也常在疾病晚期才被确诊，从而使得我们很难识别遗传危险因素。

Klein指出，通过比较胰腺癌患者和健康人基因组而发现的一些新变异以及以前报道的变异，科学家并不知道它们对胰腺癌有何影响以及为何有影响。有时变异对该基因及其附近基因没有影响，但它可能有一个更远的靶标。我们需要更多的研究来了解增加风险是如何出现的。

因为吸烟已被确定是许多癌症的一个风险因素，研究人员也在吸烟者和非吸烟者中，重新检测了九个新变异和先前发现的基因区域的变化。他们没有发现证据表明，吸烟对那些特定变异与胰腺癌风险之间的联系有影响。她强调，这并不意味着吸烟者中没有增加的风险，但这些变化在吸烟者和不吸烟者中是同样重要的。

Klein和同事们希望在未来的全基因组关联研究中，增加胰腺癌的病例数量，并包括来自其他地区的患者，如亚洲。Klein说：“虽然这项研究增加了我们对胰腺癌遗传基础的了解，但根据我们的分析，我们知道，还需要寻找许多其他变异，以充分了解这种疾病。”

Klein说，这些遗传学研究的最终目标是，找到胰腺癌的病因，帮助科学家开发出更好的治疗和早期检测筛查方法，这种疾病诊断后的五年存活率只有5%到7%。目前，这些新变异没有包括在健康人的任何基因筛查中，但目的是确定高危人群。

Klein指出，如果我们能确定高危人群，我们就可以最终实现胰腺癌的早期检测，找到最容易治疗的疾病阶段，以挽救更多的生命。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Common variation at 2p13.3, 3q29, 7p13 and 17q25.1 associated with susceptibility to pancreatic cancer
Abstract: Pancreatic cancer is the fourth leading cause of cancer death in the developed world1. Both inherited high-penetrance mutations in BRCA2 (ref. 2), ATM3, PALB2 (ref. 4), BRCA1 (ref. 5), STK11 (ref. 6), CDKN2A7 and mismatch-repair genes8 and low-penetrance loci are associated with increased risk9, 10, 11, 12. To identify new risk loci, we performed a genome-wide association study on 9,925 pancreatic cancer cases and 11,569 controls, including 4,164 newly genotyped cases and 3,792 controls in 9 studies from North America, Central Europe and Australia. We identified three newly associated regions: 17q25.1 (LINC00673, rs11655237, odds ratio (OR) = 1.26, 95% confidence interval (CI) = 1.19–1.34, P = 1.42 × 10−14), 7p13 (SUGCT, rs17688601, OR = 0.88, 95% CI = 0.84–0.92, P = 1.41 × 10−8) and 3q29 (TP63, rs9854771, OR = 0.89, 95% CI = 0.85–0.93, P = 2.35 × 10−8). We detected significant association at 2p13.3 (ETAA1, rs1486134, OR = 1.14, 95% CI = 1.09–1.19, P = 3.36 × 10−9), a region with previous suggestive evidence in Han Chinese12. We replicated previously reported associations at 9q34.2 (ABO)9, 13q22.1 (KLF5)10, 5p15.33 (TERT and CLPTM1)10, 11, 13q12.2 (PDX1)11, 1q32.1 (NR5A2)10, 7q32.3 (LINC-PINT)11, 16q23.1 (BCAR1)11 and 22q12.1 (ZNRF3)11. Our study identifies new loci associated with pancreatic cancer risk.