Cell解析至关重要的受体

　　

生物通报道  来自斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们，与几家研究机构和制药公司合作，发布了与许多脑疾病及全身正常生理相关的一个受体的首个三维（3D）结构。令人惊讶的是，这些结构使得研究人员重新认识了机体是如何利用大麻素——一种在化学上与大麻有联系的天然物质的。

发表在6月18日《细胞》（Cell）杂志上的这项新研究，阐明了溶血磷脂酸(LPA)受体的分子结构。LPA小脂肪分子家族是更广泛的一类脂肪分子（溶血磷脂）的一个组成部分，它与包括脑积水、疼痛、缺氧性脑损伤、精神病、多发性硬化症、纤维化和癌症等许多的疾病有关联。

TSRI教授Jerold Chun说：“这项研究对于了解并有可能治疗大脑有着特别的意义。这是揭示的第一个LPA受体结构——它给我们带来了两个惊喜。”

克服挑战

Chun和同事们是在大约20年前从事大脑研究时首次发现了这一称作为溶血磷脂酸受体1(LPA1)的蛋白。LPA1受体是一个跨膜蛋白，可与机体内的LPA结合。当与LPA结合之时，LPA1会向细胞发送信号影响一系列的相关功能，例如细胞迁移、形状、生存和增殖。

尽管科学家们知道LPA1的重要性，Chun实验室对于这一分子的生物学研究表明它是一类G蛋白偶联受体(GPCRs)——众所周知，这类受体很难成像（延伸阅读：中山大学Nature子刊发表癌症研究新成果 ）。

为了克服这一挑战，在这些研究中该研究小组采用南加州大学Bridge研究所主任Raymond Stevens和同事们开发的一些技术，通过日本小野制药(Ono Pharmaceutical)的研究人员合成的一些药物样小分子稳定了这一受体。由此形成了适用于高分辨率成像技术——X射线晶体学的一些晶体。

结果数据揭示出了LPA1的两个重要特征。

重新认识

一个特征就是发现了LPA1的顶部缺乏任何形式的“帽子”。相反，它有一个开口，在那里配体可以从细胞外面陷入结合口袋中。这使得亲水性的配体可以避开环绕着受体的疏水脂质，由此解开了一个长期存在的谜题：与血液和其他液体中蛋白质结合的LPA是如何能够轻易地激活LPA1的。

重要的是，研究人员发现LPA1有一个“袋状”结合口袋，表明其他的分子可以结合到这一口袋中。这种进入途径与从前结晶的一种不同溶酸磷脂的受体S1P1相反，S1P1具有一种更加线性的、刚性的结合口袋。

这一结构细节使得研究人员能够辨别出可以激活PLA1的新配体。在以往的研究中，Chun实验室鉴别出了LPA1和大麻素受体之间相似的蛋白质序列，但两个受体通常已知的配体都不能激活LPA1。通过这一结构数据，研究人员检测了有可能激活LPA1的改良版本的大麻素配体。

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新研究论文证实了这一预测，提供了首个证据证实两个系统通过一种共同的受体“串扰”，确立了两个不同的脂肪家族——LPAs和大麻素类之间的新关系，提供了一些新的策略来了解及治疗接入这些不同的脂质信号。

“这一系列的结构进一步证实了，脂质受体领域可以加深我们的理解：密切相关的GPCRs不仅通过结合互作还通过进入途径区别了非常相似的内源性配体，”Hansen说。

“这是以一种新的方式来了解信号脂质与它们受体之间的基本互作，”Chun说。

Chun将这项新研究称作为实验室在20年前发现LPA1以来“一章的结束”，并通过这一新确立的与大麻素信号的联系“开启了另一章节”。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Jill E. Chrencik, Christopher B. Roth, Masahiko Terakado, Haruto Kurata, Rie Omi, Yasuyuki Kihara, Dora Warshaviak, Shinji Nakade, Guillermo Asmar-Rovira, Mauro Mileni, Hirotaka Mizuno, Mark T. Griffith, Caroline Rodgers, Gye Won Han, Jeffrey Velasquez, Jerold Chun, Raymond C. Stevens, Michael A. Hanson. Crystal Structure of Antagonist Bound Human Lysophosphatidic Acid Receptor 1. Cell, 2015; 161 (7): 1633 DOI: 10.1016/j.cell.2015.06.002