Cell：蛋白质生物学的新大陆

　　

生物通报道：脂质在生理和病理过程中起到了核心作用，包括一些维生素（A、D、E）、激素（雌激素、睾酮）、神经递质（内源性大麻素）和脂肪成分（甘油三脂、胆固醇）。脂质主要通过与蛋白质互作发挥自己的功能，日前Scripps研究所（TSRI）的科学家们开发了研究这种互作的强大技术，相关论文发表在六月十八日的Cell杂志上。

“人们早就清楚脂质在生物学中的重要性，但一直没能全面了解它们与蛋白质的互作，”文章的资深作者Benjamin F. Cravatt说。“我们的策略不仅可以鉴定与脂质互作的蛋白，还能找到选择性阻断这一互作的小分子或配体，以便进行功能研究。”

这样的配体往往可以成为潜在的新药，实际上Cravatt等人在初步研究中已经发现了大量的脂质-蛋白互作，绝大多数还没有成为药物靶标。（延伸阅读：测序牛人发布蛋白单分子测序技术）

文章第一作者Micah Niphakis和Kenneth M. Lum最初是在寻找花生四烯酸的结合蛋白，这种脂肪酸涉及了许多生理反应比如疼痛、炎症、情绪和食欲。他们制作了模拟花生四烯酸结构的探针分子，并在紫外光下捕捉与之结合的蛋白。研究显示，这种探针能在人类和小鼠细胞中结合数以百计的不同蛋白，而模拟其他脂质的探针也同样揭示了大量的蛋白互作。

这一技术的关键在于鉴别随机结合，找出有生物学意义的选择性蛋白互作。“我们解决这一问题的方法是使用多个结构不同的探针，看它们与给定蛋白结合的差异，”Niphakis说。

这项研究所展示的技术，可以用来分析药物的活性，比较药物给脂质-蛋白互作图谱带来的改变。研究人员发现，有些药物只和目的蛋白结合特异性很高，而另一些药物会与脱靶蛋白产生较强的结合。

研究人员还用脂质探针进行了高通量筛选，鉴定能够在脂质互作位点与蛋白结合的配体。他们在一个小分子文库中找到了与蛋白NUCB1紧密结合的配体，NUCB1与花生四烯酸探针有很强的互作。他们用这些配体深入研究了NUCB1的功能，发现它有助于内源性大麻素和相关脂质的分解。目前，Cravatt等人正在用同样的方法，对脂质互作图谱中的其他蛋白进行研究。

 

生物通编辑：叶予

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A global map of lipid-binding proteins and their ligandability in cells