Cell发现大肠癌的新靶点

　　

生物通报道 来自St. Jude儿童医院的科学家们发现，一种叫做AIM2的免疫系统蛋白在决定大肠癌的侵袭性中发挥重要作用。他们发现AIM2缺失可导致肠细胞失控性增殖。令人惊讶地是，他们还发现AIM2影响了肠道微生物群，似乎促进了预防大肠癌的“好”细菌增殖。

由St. Jude儿童医院免疫学部Thirumala-Devi Kanneganti博士领导的这一研究小组，将她们的研究结果发布在了近期的《细胞》（Cell）杂志上。Kanneganti说，这些研究发现有可能会在大肠癌的预防、预后分析和治疗中获得重要的应用（延伸阅读：Cell封面：策反癌细胞，由恶转善 ）。

“由于在大肠癌患者中AIM2活性下降与预后不良有关，检测结肠镜检查取得的息肉中的AIM2表达水平，将之作为预后分析的生物标记物之一或许会有帮助，”Kanneganti说。

Kanneganti和她的研究小组认为，通过治疗易感人群提高AIM2的活性及给予他们健康的供体细菌，或许有可能预防这一疾病或降低患病风险。“在大肠癌患者中，采用一些疗法诸如干扰素来增加AIM2表达，或许可以抑制肿瘤进展。同时，将健康的微生物组或是一组‘好’细菌转移到疾病早期阶段的大肠癌患者体内有可能可以延长生存期，”Kanneganti说。

立即索取SingleShot细胞裂解试剂盒的详细资料

癌症研究人员早就知道，在大肠癌患者体内常常存在AIM2突变。由其他研究人员完成的一项研究发现，超过一半的小肠肿瘤有AIM2突变。

论文的第一作者、Kannegant实验室博士后研究人员Si Ming Man博士说，然而AIM2在癌症机器中所起的作用不同于在细胞中已经确定的功能。众所周知，AIM2在免疫系统中的功能是检测入侵细菌和病毒，帮助向免疫系统发出“警报”来对抗它们。

“当我们发现肠道表达高水平的AIM2时，我们猜测这一基因有可能也对调控肠道健康起作用。这让我们对AIM2和大肠癌产生了兴趣。”

在小鼠实验中，科学家们采用一些化学物质触动了模拟大肠癌形成的过程。他们发现小鼠显示AIM2功能显著下降，证实了在大肠癌人群中的研究发现。他们还发现在用这些化合物处理经遗传改造AIM2功能下降的小鼠时，它们比正常小鼠形成了明显更多的肿瘤。

科学家们的研究还表明，AIM2独立于它的免疫作用，抑制了肠道干细胞群的异常扩增。与之相反，AIM2丧失作用会发动异常的干细胞增殖。干细胞是一类可以分化为成体细胞的未成熟细胞。这些细胞在肠道中不断增殖以替换老化和濒死细胞。

Man说：“以往许多的研究表明，AIM2通过充当病原体感受器帮助了免疫系统。我们的研究第一次确定了AIM2对控制肠干细胞增殖起作用。由于我们发现了AIM2在调控大肠癌中的一个新作用，证实它抑制了大肠中干细胞的过度增殖，这项研究工作真的令我们感到兴奋。”研究人员还精确探查了AIM2调控的特异细胞机器。

他们决定调查看看AIM2的保护作用是否可能与肠道细菌有关，来自Kanneganti实验室和其他人的一些研究表明，与AIM2相似的微生物传感器促成了健康的肠道微生物群。确实，比较正常和AIM2缺陷小鼠中的肠道细菌显示出了两类小鼠不同的“微生物景观”。

为了测试肠道细菌是否有可能影响了大肠癌的进展，研究人员让正常和AIM2缺陷小鼠住在一起，使得它们彼此交换了肠道细菌。科学家们发现AIM2缺陷小鼠中肿瘤显著下降，而正常小鼠的肿瘤增加。

Man说：“这或许表明了，转移野生型小鼠的一些‘好’微生物群来替代AIM2缺失小鼠的‘坏’微生物群可以增强对抗大肠癌。我们认为这一研究发现具有重要的临床相关性，因为只需通过给予‘好’微生物群，我们有可能就可以预防或延缓人类大肠癌的进展，尤其是对于那些携带AIM2基因突变的患者。”

Kanneganti说：“对于AIM2在控制干细胞增殖和维持健康肠道微生物群中所起的作用，我们还只是了解了一些皮毛。AIM2确切是如何发挥这两种功能的，是一个应该去追寻的令人兴奋的研究领域。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Critical Role for the DNA Sensor AIM2 in Stem Cell Proliferation and Cancer

Colorectal cancer is a leading cause of cancer-related deaths. Mutations in the innate immune sensor AIM2 are frequently identified in patients with colorectal cancer, but how AIM2 modulates colonic tumorigenesis is unknown. Here, we found that Aim2-deficient mice were hypersusceptible to colonic tumor development. Production of inflammasome-associated cytokines and other inflammatory mediators was largely intact in Aim2-deficient mice; however, intestinal stem cells were prone to uncontrolled proliferation. Aberrant Wnt signaling expanded a population of tumor-initiating stem cells in the absence of AIM2. Susceptibility of Aim2-deficient mice to colorectal tumorigenesis was enhanced by a dysbiotic gut microbiota, which was reduced by reciprocal exchange of gut microbiota with healthy wild-type mice. These findings uncover a synergy between a specific host genetic factor and gut microbiota in determining the susceptibility to colorectal cancer. Therapeutic modulation of AIM2 expression and microbiota has the potential to prevent colorectal cancer.