Oncogene：战胜晚期癌症的克星

　　

生物通报道：最近，由美国约诊所肿瘤学家带领的一个国际研究团队，发现了一种新途径，可识别并可能阻止许多晚期癌症的进展，包括膀胱癌、血癌、骨癌、脑癌、肺癌和肾癌。

这项精密医学研究在线发表于六月十五日的国际知名杂志《Oncogene》，集中于肾肿瘤及其转移。最近在其他癌症中对同一表观基因组指纹进行的研究表明，有一个共同的途径，可帮助改善各种肿瘤晚期患者的诊断和治疗。延伸阅读：Nature：晚期前列腺癌治疗现曙光。

本文第一作者、梅约诊所肿瘤学家Thai Ho博士指出：“如果把晚期癌症比作是一辆失控的车，我们大多数药物都尝试射击轮胎，但有时它们会错过，并且常常不能完全阻止它。我们认为，我们已经确定了一种机制，可抓住癌症的生物学引擎，并可能迅速阻止它的发生。”

这种新的方法聚焦于转移性肿瘤中的表观基因组指纹，在这些疾病中，身体往往会误解健康的遗传信息，从而产生有毒的细胞，与人体正常功能发生冲突。

目前，Ho博士和他的同事们根据新发现的表观基因组指纹，叫H3K36me3缺失，进行了一个试验验证，这可以帮助我们识别更多的侵袭性癌症，或为每位患者的进一步个性化医疗护理，找到最好的药物。

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Ho博士说：“本文是我们知道的将这种指纹转化为患者组织的第一份报告，并尝试努力将其扩展到肾癌以外的肿瘤中。”

该测试和潜在的治疗，是基于一个新兴的医学研究学科，称为表观基因组学，单个细胞通过这个复杂的生物过程，读取它们的基因信息，然后决定成为什么样的组织。

Ho博士提供了蜜蜂的例子，代表“表观基因组学如何影响细胞功能和一个生物体的命运”的一个最明显的例子。在其整个一生中，蜂巢里的所有蜜蜂都共享相同的DNA序列。但一些蜜蜂成为雄峰，其他则是不育的雌性工蜂，还有一些是女王。Ho博士说，许多的这种差异可以归因于表观基因组学。

用大量营养丰富的分泌物（称为蜂王浆饲）喂食蜜蜂时，幼虫最终会发育成女王。在蜂王浆中含有的化学物质——在花蜜和花粉中却没有，被认为可激活相同蜜蜂基因组中完全不同的部分——把一种幼虫转换为女王，而另一些（如工蜂和雄蜂），则更小和具有更短的生命周期。同样，癌症往往会破坏细胞正常的表观基因组学机制，而变得更具侵袭性。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
High-resolution profiling of histone h3 lysine 36 trimethylation in metastatic renal cell carcinoma
Abstract: Mutations in SETD2, a histone H3 lysine trimethyltransferase, have been identified in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC); however it is unclear if loss of SETD2 function alters the genomic distribution of histone 3 lysine 36 trimethylation (H3K36me3) in ccRCC. Furthermore, published epigenomic profiles are not specific to H3K36me3 or metastatic tumors. To determine if progressive SETD2 and H3K36me3 dysregulation occurs in metastatic tumors, H3K36me3, SETD2 copy number (CN) or SETD2 mRNA abundance was assessed in two independent cohorts: metastatic ccRCC (n=71) and the Cancer Genome Atlas Kidney Renal Clear Cell Carcinoma data set (n=413). Although SETD2 CN loss occurs with high frequency (>90%), H3K36me3 is not significantly impacted by monoallelic loss of SETD2. H3K36me3-positive nuclei were reduced an average of ~20% in primary ccRCC (90% positive nuclei in uninvolved vs 70% positive nuclei in ccRCC) and reduced by ~60% in metastases (90% positive in uninvolved kidney vs 30% positive in metastases) (P<0.001). To define a kidney-specific H3K36me3 profile, we generated genome-wide H3K36me3 profiles from four cytoreductive nephrectomies and SETD2 isogenic renal cell carcinoma (RCC) cell lines using chromatin immunoprecipitation coupled with high-throughput DNA sequencing and RNA sequencing. SETD2 loss of methyltransferase activity leads to regional alterations of H3K36me3 associated with aberrant RNA splicing in a SETD2 mutant RCC and SETD2 knockout cell line. These data suggest that during progression of ccRCC, a decline in H3K36me3 is observed in distant metastases, and regional H3K36me3 alterations influence alternative splicing in ccRCC.