中美学者发现新型抗糖尿病药物

最近，哈佛大学和清华大学生命科学联合中心的研究人员，开发出一种新的药物筛选技术，并利用这种技术发现了一种新型抗糖尿病化合物，还确定了一种强大的方法，快速测试是否有其他分子可能对疾病关键分子通路有积极作用。相关研究结果发表在2015年六月十七日发行的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）。

　　

生物通报道：最近，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院（Harvard T.H. Chan School of Public Health）和清华大学生命科学联合中心的研究人员，开发出一种新的药物筛选技术，并利用这种技术发现了一种新型抗糖尿病化合物，还确定了一种强大的方法，快速测试是否有其他分子可能对疾病（如糖尿病性视网膜色素变性、囊性纤维化亨廷顿病和阿尔茨海默氏症）关键分子通路有积极作用。相关研究结果发表在2015年六月十七日发行的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）。延伸阅读：Nature子刊：糖尿病研究领域重要发现。

清华大学生命科学联合中心的傅肃能教授是本文共同作者之一，其1998年毕业于复旦大学，2004年在美国佐治亚大学获博士学位，2004年至2013年为哈佛大学公共卫生学院博士后、助理研究员，2013年6月至今，为北大-清华联合生命科学中心研究员、博导。主要综合运用生化、细胞和系统生物学的手段从事代谢及代谢相关疾病的研究和新药的筛选，曾在Nat Cell Biol、Nature、Cell Metab、PLoS Genet等国际学术期刊发表论文多篇。

作者将这种化合物称为azoramide，它通过集中在一个称为内质网（ER）的细胞器而起作用。ER是所有细胞内的一种管状网络，糖代谢的许多关键分子构建模块都是在这里合成的，如脂肪和蛋白质。当一个人肥胖时，代谢组织（如肝脏、脂肪和胰腺）中的ER，无法满足蛋白质和油脂生产的需要。这会导致ER应激，从而引发细胞功能障碍和胰岛素抵抗的发展。反过来，胰岛素抵抗会使机体很难处理高血糖与2型糖尿病产生的葡萄糖，以及一系列会导致心脏和血管损伤的其他细胞故障。

这项研究的资深作者，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院遗传学系主任Gökhan S. Hotamisligil称：“之前，我们和其他研究机构曾发现，ER应激在糖尿病和代谢性疾病中发挥重要的作用，但是把这一知识转化为临床上有效的途径来提高ER功能，到目前为止只得到了有限的成功。”

这项研究描述了两种互补的试验，可让科学家能够直接在实验室培养的细胞系统中监测ER功能。这种筛选系统可让我们能够测量促进ER功能的伴侣蛋白和分子的数量，以及ER正确折叠蛋白形成三维形状的能力。使用这种技术，他们发现，azoramide可独特地提高ER功能的这些方面。在进一步的机制研究中，他们也证明，azoramide能在多个ER应激模型中保护细胞免于死亡和功能障碍。

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研究人员接下来测试了azoramide在肥胖和2型糖尿病小鼠模型中是否是有效的，并确定，它能通过改善胰岛素生产β细胞的功能，而大大改善血糖水平，并增加外周组织感知胰岛素的能力。这项研究的下一阶段将在人体临床试验中，测试这种化合物，或其他以类似方式起作用的化合物。

本研究的另一方面，科学家们确定，azoramide可能保护视网膜细胞免于某些基因突变，这些突变会导致视网膜色素变性中ER应激，最终导致视力丧失。

Hotamisligil说：“这些结果表明，azoramide或具有相似功能的药物在内质网中具有广泛的潜力。ER功能障碍与其他许多疾病有关，如囊性纤维化、亨廷顿病和老年痴呆症呢，这就使得这种新型筛选策略成为一种令人兴奋的新工具，可以被多个实验室所用，为内质网应激相关疾病发现新的候选药物。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Phenotypic assays identify azoramide as a small-molecule modulator of the unfolded protein response with antidiabetic activity
Abstract: The endoplasmic reticulum (ER) plays a critical role in protein, lipid, and glucose metabolism as well as cellular calcium signaling and homeostasis. Perturbation of ER function and chronic ER stress are associated with many pathologies ranging from diabetes and neurodegenerative diseases to cancer and inflammation. Although ER targeting shows therapeutic promise in preclinical models of obesity and other pathologies, the available chemical entities generally lack the specificity and other pharmacological properties required for effective clinical translation. To overcome these challenges and identify new potential therapeutic candidates, we first designed and chemically and genetically validated two high-throughput functional screening systems that independently measure the free chaperone content and protein-folding capacity of the ER. With these quantitative platforms, we characterized a small-molecule compound, azoramide, that improves ER protein-folding ability and activates ER chaperone capacity to protect cells against ER stress in multiple systems. This compound also exhibited potent antidiabetic efficacy in two independent mouse models of obesity by improving insulin sensitivity and pancreatic β cell function. Together, these results demonstrate the utility of this functional, phenotypic assay platform for ER-targeted drug discovery and provide proof of principle for the notion that specific ER modulators can be potential drug candidates for type 2 diabetes.