大型GWAS研究解析卵巢癌起源

　　

生物通报道：最近，包括南卡罗来纳医科大学、南加州大学（USC）Keck医学院在内的一个大型国际团队开展的一项全基因组关联研究（GWAS），将卵巢癌的起源更为清晰地显示出来。相关研究结果发表在六月十五日的《Nature Genetics》，上海癌症研究所、厦门大学医学院的研究人员也参与了这项研究工作。延伸阅读：乳腺癌大型GWAS项目发现新易感基因。

在这项研究中，研究人员发现了与卵巢粘液性肿瘤（MOCs）相关的三个基因变异，首次提供了这种类型卵巢癌遗传易感性的证据。该研究还表明，MOCs和结直肠癌的发展途径之间存在一种关联，并首次确定了一个称为HOXD9的基因，它可开启和关闭基因，并提供了关于MOCs发展的线索。

这项研究的共同通讯作者、USC Keck医学院预防医学教授Simon Gayther博士说：“这些癌症是从哪里来的，仍然是一个谜。通过寻找这些遗传标记，我们开始更多地了解疾病本身的生物学。与大多数研究相比，这项研究能够告诉我们关于‘开始于早期发育阶段的卵巢癌’的更多生物学见解。”

卵巢癌是美国妇女第四大癌症死因，是世界妇女第七位最常见的癌症（世界卫生组织）。根据美国癌症协会预测，在2015年，有超过14000名美国女性将死于卵巢癌。大多数卵巢癌的生存率低，通常是因为症状误诊，以及在晚期不可治疗的阶段才被确诊。杜克大学肿瘤研究所妇科肿瘤学主任、本文共同资深作者Andrew Berchuck博士说：“虽然MOCs是一种不太常见的卵巢癌类型，但是当在早期阶段确诊时，预后一般较好，在晚期它们的耐药性可能增加两倍。我们的研究结果将有助于识别患病风险最高的女性，长期目标是预防疾病的发生。”

全基因组关联分析是基于1,644名被诊断为MOC的女性，和21,000多名没有患卵巢癌的女性。这项研究是Collaborative Oncological Gene-environment Study (COGS)的一部分，该项目开始于2009年，目的是确定乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险。

本文共同第一作者、南卡罗来纳医科大学Hollings 癌症中心副教授Linda Kelemen指出：“这项研究的强大之处在于，有数量众多的MOCs患者，Ovarian Cancer Association Consortium中40多个国际卵巢癌研究机构提供的数据进行汇集，促成了这项研究的完成。通过使用全基因组扫描，我们可以识别在MOC患者中更为常见的遗传变异（与未患卵巢癌的女性相比）。”

本文共同第一作者、USC Keck医学院的Kate Lawrenson博士认为，该研究将引领风险预测策略的发展，其次是临床干预，有可能完全预防卵巢癌，而不是一旦疾病已经发生了再去治疗它。她说：“在过去的30年里，卵巢癌的五年生存率没有太大改变，部分原因是，卵巢癌一直被视为一种单病种。我们的研究结果揭示了不同卵巢癌（如MOCs）遗传风险因素存在的差异。我把希望寄托在预防上。我敢打赌，寻找预防的方法，肯定会比为晚期确诊疾病寻求治疗方法，要好得多。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Genome-wide significant risk associations for mucinous ovarian carcinoma
Abstract: Genome-wide association studies have identified several risk associations for ovarian carcinomas but not for mucinous ovarian carcinomas (MOCs). Our analysis of 1,644 MOC cases and 21,693 controls with imputation identified 3 new risk associations: rs752590 at 2q13 (P = 3.3 × 10−8), rs711830 at 2q31.1 (P = 7.5 × 10−12) and rs688187 at 19q13.2 (P = 6.8 × 10−13). We identified significant expression quantitative trait locus (eQTL) associations for HOXD9 at 2q31.1 in ovarian (P = 4.95 × 10−4, false discovery rate (FDR) = 0.003) and colorectal (P = 0.01, FDR = 0.09) tumors and for PAX8 at 2q13 in colorectal tumors (P = 0.03, FDR = 0.09). Chromosome conformation capture analysis identified interactions between the HOXD9 promoter and risk-associated SNPs at 2q31.1. Overexpressing HOXD9 in MOC cells augmented the neoplastic phenotype. These findings provide the first evidence for MOC susceptibility variants and insights into the underlying biology of the disease.