****讲座教授神经再生重要成果

【字体: 时间:2015年05月08日 来源:生物通

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  最近,哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院的研究人员,利用蛋白质组学技术来研究受伤的视神经,发现了先前未知的神经再生相关蛋白质和通路。添加其中一个蛋白——致癌基因c-myc,同时结合两种其他已知的策略,他们在小鼠中实现了前所未有的视神经再生。相关研究结果发表在四月三十日的神经科学顶级期刊《Neuron》。

  

生物通报道:最近,哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院的研究人员,利用蛋白质组学技术来研究受伤的视神经,发现了先前未知的神经再生相关蛋白质和通路。添加其中一个蛋白——致癌基因c-myc,同时结合两种其他已知的策略,他们在小鼠中实现了前所未有的视神经再生。相关研究结果发表在四月三十日的神经科学顶级期刊《Neuron》。延伸阅读:Nature子刊发现神经细胞再生途经

几十年来,研究人员都尝试再生大脑和脊髓里的受伤神经。有各种分子已被靶定并产生了神经生长,但是许多研究一直很难复制。即使用最有效的操作方法,再生神经、恢复其功能的“必杀技”在很大程度上还不清楚。

波士顿儿童医院F.M. Kirby神经生物学中心成员、本文共同通讯作者何志刚(Zhigang He)博士指出:“轴突的大部分仍然不能再生。这表明,我们需要找到其他的分子、另外的机制。蛋白质组学方法,很好地填补了这个空白。”

通过研究具有视神经外伤的小鼠——一种典型的、易于研究的中枢神经系统损伤,他和共同资深作者Judith Steen博士,应用定量质谱分析法,识别并量化了受伤网膜神经节细胞(RGCs)所产生的蛋白质,它们从视网膜扩散到大脑。他们的研究团队,包括Stephane Belin博士和Homaira Nawabi博士,应用生物信息学分析,将这些蛋白质的测量值与完整细胞中的蛋白质进行比较,并寻找指示蛋白质共同起作用的模式。

Steen说:“关于‘这个系统响应损伤时总体上有什么通路被改变?’这种方法给了我们一个很好的视角。这给我们展示了要获得再生应该扰乱的主要通路。”

这些通路与先前确定的许多相匹配,但也发现了一些新的因子,如c-myc、TGF-β、NFκB和亨廷顿蛋白,这可使我们更好地了解“如何恢复神经的再生能力”。Steen说:“你可以同时调用多种通路。但没有一种万能的方式。”

当研究人员诱导小鼠产生更多的c-myc时,可促进视神经的再生,甚至在损伤后的一段时间。当他们用这种方法的同时,也删除其他两个已知可抑制再生的分子(PTEN和SOCS3)时,他们看到了一种协同效应。视网膜神经节细胞的存活显著改善,它们的轴突生长为视交叉(大脑视神经交叉的部分),并超出了一个前所未有的再生程度。

研究人员提醒说,刺激c-myc(肿瘤启动子)和删除PTEN(抑癌基因)有风险,因为这两种策略也会促进癌症——这就是为什么一旦我们的神经系统发育,这些通路都会关闭。然而,有某些方法可模仿这些通路,或者以一种靶向的、临时的方式激发它们。

Steen和何博士注意到,微阵列分析——探讨受损神经中哪些基因被转录(打开),对于识别可能的神经再生策略可能也很有用。Steen说,问题是,即使当基因被转录时,细胞也不可能真正制造它们所编码的蛋白。她说:“通过测量这些蛋白质,你会得到该系统一个更直接的下游读取。”

现在,Steen和何博士正在测试他们通过分析所发现的其他一些蛋白,寻找一些再生的希望。他们还利用蛋白质组学技术,寻找在其他神经系统疾病(如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆症、脊髓性肌萎缩、肌萎缩侧索硬化,以及感觉神经损伤)中可靶定的新途径。

(生物通:王英)
注:何志刚,男,1965年出生。上海交通大学****讲座教授。1996年毕业于加拿大多伦多大学,获遗传学博士学位,随后赴美国UCSF进行博士后的研究工作,1999年加入美国哈佛大学医学院从事神经再生分子机制研究,任副教授。Experimental Neurology以及Journal of Neuroscience杂志编委。在其研究的过程当中,发现了神经再生抑制分子以及作用机理,为设计神经修复的治疗措施奠定基础,在此基础上又发现了轴突变性的分子基础,他的研究结果具有广泛的生物学意义。相关研究内容发表在Neuron,Science,Nature以及Cell等高档次国际权威期刊上。所有这些结果已被授予专利保护。

生物通推荐原文摘要:
Injury-Induced Decline of Intrinsic Regenerative Ability Revealed by Quantitative Proteomics
Summary: Neurons differ in their responses to injury, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Using quantitative proteomics, we characterized the injury-triggered response from purified intact and axotomized retinal ganglion cells (RGCs). Subsequent informatics analyses revealed a network of injury-response signaling hubs. In addition to confirming known players, such as mTOR, this also identified new candidates, such as c-myc, NFκB, and Huntingtin. Similar to mTOR, c-myc has been implicated as a key regulator of anabolic metabolism and is downregulated by axotomy. Forced expression of c-myc in RGCs, either before or after injury, promotes dramatic RGC survival and axon regeneration after optic nerve injury. Finally, in contrast to RGCs, neither c-myc nor mTOR was downregulated in injured peripheral sensory neurons. Our studies suggest that c-myc and other injury-responsive pathways are critical to the intrinsic regenerative mechanisms and might represent a novel target for developing neural repair strategies in adults.


 

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