华东理工大学特聘教授Cell子刊发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自华东理工大学的研究人员报告称，他们开发出了一种高度敏感的NAD+/NADH检测探针，可基于细胞代谢对抗癌药物进行高通量筛查。这一重要的研究成果发布在5月5日的《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上。

领导这一研究的是华东理工大学特聘教授杨弋（Yi Yang）。其主要研究方向为为利用合成生物技术控制与监测细胞内分子过程；蛋白质特异性标记、翻译后修饰的鉴定、与细胞内原位成像；蛋白质药物生产技术。已在PNAS，Angewandte Chemie，Cell Metabolism等SCI收录杂志上发表论文近30篇。

癌症位居人类死因的前三位，全球每年约有700万人死于癌症。我国癌症病死率位居第一位。恶性肿瘤发病率、病死率均高，对人类的危害极大。研究表明，癌细胞是一群增殖活跃、生长旺盛的特殊细胞，具有一些正常细胞不具有或少有的特征，如生长信号的自给自足，对抗生长信号的不敏感和抵抗细胞死亡，潜力无限的增殖能力，持续的血管生成、组织浸润和转移，可诱发肿瘤相关炎症、基因组不稳定和突变，能量代谢等。

其中，癌细胞存在着广泛的能量代谢异常，是其最显著的特征之一（延伸阅读：Nature：30年回归中心的癌症代谢生物学 ）。充足的营养和能量供应是癌细胞得以无限增殖、浸润和转移的基础及前提。癌细胞的葡萄糖、氨基酸和脂肪代谢都与正常细胞不同，存在着普遍的能量代谢异常。一些研究表明用药物来靶向这样的代谢转换有可能是一种有用的治疗策略。但目前尚缺乏高效、廉价的技术用于筛查潜在的抗代谢肿瘤药物。

NAD+/NADH是细胞能量代谢所必需的辅酶，NAD+/NADH参与的多酶氧化还原体系是生物体细胞呼吸链中电子传递过程的主要生物氧化体系，糖、脂、蛋白三大代谢物质分解中的氧化反应绝大部分也都是通过这一体系来完成。NAD+/NADH的水平直接影响着细胞的节奏、衰老、癌变和死亡等重大生命过程。因此近年来有关细胞内NAD+或NADH代谢的研究也成为了国际上的一个新热点。

在这篇文章中研究人员报告称，他们开发出了一种遗传编码荧光探针，将之命名为SoNar。SoNar具有高亮度、高灵敏度、耐pH、巨大动态范围等特点，可用于在活细胞及体内追踪细胞溶质NAD+和NADH的氧化还原状态。SoNar可实时察觉各种能量代谢信号通路的微细变化，适用于对抗代谢肿瘤药物的高通量筛查。利用这一技术，研究人员在5,500多个独特的化合物中鉴别出了KP372-1是一种有效的NQO1介导的氧化还原循环药物，可引起极度氧化应激，选择性诱导癌细胞凋亡，并在体内有效抑制肿瘤生长。

研究结果证实基于遗传编码荧光探针SoNar的筛查策略有可能是发现抗代谢肿瘤药物的一种有价值的方法。

（生物通：何嫱）

作者简介：

杨弋：男，1973年生，教授，博士生导师，上海市高校特聘教授(东方学者)。1995、1997、1999年分别获清华大学生物化学学士、硕士和博士学位。1999-2004年相继在哈佛大学医学院与波士顿大学医学院进行博士后研究工作。 2005年任哈佛医学院生物化学副研究员及医学讲师。2006年回国工作任华东理工大学药学院及生物反应器工程国家重点实验室特聘教授。2006年入选教育部新世纪优秀人才计划，2007年入选上海市浦江人才计划，2008年获得上海市高校特聘教授称号。主要研究对象为利用合成生物技术控制与监测细胞内分子过程；蛋白质特异性标记、翻译后修饰的鉴定、与细胞内原位成像；蛋白质药物生产技术。已在SCI收录杂志发表论文25篇， 其中有5篇第一作者或通讯作者论文发表在PNAS，Angewandte Chemie，Cell Metabolism等国际一流刊物。现为国际SCI期刊Journal of Bioscience and Bioengineering编辑。

生物通推荐原文摘要：

SoNar, a Highly Responsive NAD+/NADH Sensor, Allows High-Throughput Metabolic Screening of Anti-tumor Agents

The altered metabolism of tumor cells confers a selective advantage for survival and proliferation, and studies have shown that targeting such metabolic shifts may be a useful therapeutic strategy. We developed an intensely fluorescent, rapidly responsive, pH-resistant, genetically encoded sensor of wide dynamic range, denoted SoNar, for tracking cytosolic NAD+ and NADH redox states in living cells and in vivo. SoNar responds to subtle perturbations of various pathways of energy metabolism in real time, and allowed high-throughput screening for new agents targeting tumor metabolism. Among > 5,500 unique compounds, we identified KP372-1 as a potent NQO1-mediated redox cycling agent that produced extreme oxidative stress, selectively induced cancer cell apoptosis, and effectively decreased tumor growth in vivo. This study demonstrates that genetically encoded sensor-based metabolic screening could serve as a valuable approach for drug discovery.