Nature癌症综述：复制应激与癌症

　　

生物通报道：基因组的稳定性直接关联到细胞是否发生癌变，而在这其中，DNA复制是最容易发生变化的过程，也是最容易致癌的过程。任何导致DNA损伤高水平发生的条件也都会引发复制应激（replication stress），这是基因组不稳定的来源之一，也是癌变前细胞和癌变细胞的一大标志。

来自西班牙塞维利亚大学的几位学者以“Replication stress and cancer”为题，探讨了持续复制应激与肿瘤发生发展之间的关联，并介绍了潜在的致癌过程，这些过程也许在未来能被用于癌症诊断和治疗。

DNA复制过程是生物遗传的基础，其精确性也是遗传物质准确传递给后代的保证。研究显示DNA复制过程中出现的基因突变，比如核酸内切酶FEN-1基因（Flap Endonuclease-1），会引起单链DNA断裂，即SSBs，以及随后的DNA复制叉瓦解，从而出现DNA复制应激。持续的复制应激通常会引发p53介导的衰亡进程，或者细胞凋亡，用以预防肿瘤扩展。

2005年，两个小组在Nature上报告了他们的发现，这些发现有可能对我们关于癌症发育的观点产生重大影响。这两个小组都对处在不同发育阶段的肿瘤（如膀胱癌、乳腺癌、结肠直肠癌、以及肺癌和皮肤癌等）进行了研究，寻找DNA受损响应的标志。而且，两个小组都发现，癌症发育早期阶段与一个主动的DNA受损响应和P53-依赖型细胞死亡有关。

研究表明，癌变事件所诱导的DNA受损响应是一种强有力的肿瘤抑制机制，而且也可以解释癌症前期病灶中P53突变的选择性压力。重要的是，DNA受损检查点的激发出现在染色体不稳定和恶变之前。

这加深了研究人员对于癌症发展的理解，近年来这方面的成果也不少，如美国希望城国家医学中心等处的研究人员发现在人类癌症患者中常见的多倍体，能引发FEN-1突变细胞中BRCA1, p19arf，以及其它DNA修复基因的过量表达，这种过量表达会开启SSB修复，以及非同源性末端接合(Non-homologous end joining, NHEJ)，从而增加DNA修复活性，不过在这一过程中，也常出现染色体易位。

DNA甲基化能通过绕过p53介导的衰亡和细胞凋亡，来沉默p53靶基因。这些出现在多倍体肿瘤细胞中的DNA修复应答和修复基因网络的分子变化，使得这些细胞能逃脱复制应激诱导的衰亡屏障。这些研究说明肿瘤中的多倍体细胞就是通过这样的方式，达到逃逸的目的，从而也提示科学家们这些相关因子可以作为进一步肿瘤研究的靶因子。

为此这也成为了治疗癌症的一个方向，癌细胞的代谢发生改变，导致核苷酸构件氧化，一种酶MTH1清除了氧化的构件，阻止了这种氧化应激掺入到DNA中，成为DNA损伤。这确保了癌细胞的复制过程，使得它们能够进行分裂和增殖。采用一种MTH1抑制剂可以阻断该酶，受损核苷酸进入到DNA中造成损伤，可由此杀死癌细胞。正常细胞不需要MTH1，它们通过调控新陈代谢来阻止核苷酸构件损害。找到唯独癌细胞生存所需的一种普遍酶活性为治疗癌症开辟了一条全新的途径。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Replication stress and cancer

Genome instability is a hallmark of cancer, and DNA replication is the most vulnerable cellular process that can lead to it. Any condition leading to high levels of DNA damage will result in replication stress, which is a source of genome instability and a feature of pre-cancerous and cancerous cells. Therefore, understanding the molecular basis of replication stress is crucial to the understanding of tumorigenesis. Although a negative aspect of replication stress is its prominent role in tumorigenesis, a positive aspect is that it provides a potential target for cancer therapy. In this Review, we discuss the link between persistent replication stress and tumorigenesis, with the goal of shedding light on the mechanisms underlying the initiation of an oncogenic process, which should open up new possibilities for cancer diagnostics and treatment.