复旦大学Nature Communications发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自复旦大学和同济大学的研究人员在新研究中证实，甲硫氨酸腺苷转移酶IIα （ Methionine adenosyltransferase IIα，MATIIα）乙酰化可以抑制肿瘤细胞生长，在人类肝癌中MATIIα K81乙酰化则减少。这一研究发现发表在4月30日的《自然通讯》（Nature communications）杂志上。

复旦大学的雷群英(Qun-Ying Lei)教授、Ying-Ying Xu以及同济大学上海第十人民医院的邹绍武（Shao-Wu Zou）主治医师是这篇论文的共同通讯作者。雷群英教授于2006年加入复旦大学，目前研究方向为Hippo-TAZ信号通路，肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。发表SCI论文20余篇。

对快速增殖细胞来说叶酸（Folate）必不可少，其在单碳代谢(one-carbon metabolism)过程中起着至关重要的作用。叶酸的代谢衍生物四氨叶酸（FH4）是一碳单位的载体，参与了胸苷酸和嘌呤的从头合成、氨基酸相互转化等过程。通过与生成主要甲基供体S-腺苷基甲硫氨酸（S-adenosyl methionine， SAM）的蛋氨酸循环密切关联，叶酸代谢为DNA、组蛋白等大分子提供甲基参与其调控基因表达功能（延伸阅读：Cell重要发现：叶酸缺乏祸及数代 ）。

甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)是蛋氨酸循环中的一个关键酶，催化了SAM的生物合成。在哺乳动物中，两种不同的基因MAT1A和MAT2A分别编码了两种同源催化亚基α1和α2。MAT1A主要表达于健康肝细胞中。它的编码产物α1亚基装配成两种MAT同工酶：MAT III（二聚物）和MAT I（四聚物）。相比之下，MAT2A和它的编码产物MAT IIα则广泛表达于所有肝外组织中，在正常情况下以相对低的水平表达，而在各种人类上皮肿瘤包括胃癌、结肠癌和肝癌中则过表达。

一些研究表明，提高MAT2A表达可促进癌细胞增殖，并有可能推动了肿瘤形成和进展。此外，也发现MAT2A表达于胚肝中，而健康成人肝脏则主要表达MAT1A。在肝脏发育过程中MAT表达逐渐从MAT2A切换为MAT1A，而在肝脏恶性转化过程中再度逆转为MAT2A。此外，抑制MAT2A可显著遏制肿瘤细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡。因此，转录从MAT1A切换至MAT2A被认为在促进癌细胞生存和增殖中发挥了重要作用。

MAT2A表达在转录和转录后水平上受到调控。研究确定Sp1、c-Myb、NF-κB和AP-1作为反式激活因子可在转录水平上调MAT2A。TNF-α可以通过NF-κB和AP-1来上调MAT2A。并且，有研究报告组蛋白乙酰化、启动子甲基化和mRNA稳定也调控了MAT2A的表达。尽管在转录和转录后水平上已对MAT2A表达调控开展了大量研究，目前对于翻译后调控仍不是很清楚。

在这篇文章中研究人员证实，P300可以使得MAT IIα第81位赖氨酸残基乙酰化，通过促进MAT IIα泛素化及随后的蛋白酶体降级导致其失稳。与之相反，组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）可通过阻止MAT IIα蛋白酶体降解来脱乙酰化及稳定MAT IIα。叶酸缺乏可以上调K81乙酰化，使MAT IIα失稳定来抑制细胞增殖，而在叶酸缺乏条件下K81单突变则可逆转这一细胞增殖抑制效应。并且，他们证实在人类肝癌中MAT IIα K81乙酰化减少。

新研究揭示出了乙酰化和泛素化调控MAT IIα的一个新机制，以及这种调控与癌症形成之间的直接功能联系。

（生物通：何嫱）

作者简介：

雷群英

教授，博士生导师。2002年获上海医科大学医学博士学位，之后在美国加州大学洛杉矶分校做博士后研究，2006年被复旦大学引进，先后入选上海市科委“浦江人才”、教育部“新世纪优秀人才”、上海市卫生系统“优秀学科带头人”、上海市教委“曙光学者”和国家杰出青年基金获得者。主持973、国家自然科学基金、上海市重点课题等项目，发表SCI论文20余篇。

研究方向 ：1. 肿瘤代谢，2. Hippo-TAZ信号通路

生物通推荐原文摘要：

Acetylation of MAT IIα represses tumour cell growth and is decreased in human hepatocellular cancer

Metabolic alteration is a hallmark of cancer. Dysregulation of methionine metabolism is implicated in human liver cancer. Methionine adenosyltransferase IIα (MAT IIα) is a key enzyme in the methionine cycle, catalysing the production of S-adenosylmethionine (SAM), a key methyl donor in cellular processes, and is associated with uncontrolled cell proliferation in cancer. Here we show that P300 acetylates MAT IIα at lysine residue 81 and destabilizes MAT IIα by promoting its ubiquitylation and subsequent proteasomal degradation. Conversely, histone deacetylase-3 deacetylates and stabilizes MAT IIα by preventing its proteasomal degradation……