华人女学者自闭症研究获突破

近期，纽约州立大学水牛城分校华人女学者Zhen Yan带领的研究小组，发现了一个遗传突变引发小鼠某些自闭症行为的根本机制，同时他们还提出了恢复正常行为的治疗策略。该研究描述了一些自闭症行为背后的细胞和分子基础；也指出了潜在的生物标志物和药物作用靶点。相关结果发表在五月二十八日的《Cell Reports》。

　　

生物通报道：近期，美国纽约州立大学水牛城分校的科学家，发现了一个遗传突变引发小鼠某些自闭症行为的根本机制，同时他们还提出了恢复正常行为的治疗策略。该研究描述了一些自闭症行为背后的细胞和分子基础；也指出了潜在的生物标志物和药物作用靶点。相关结果发表在五月二十八日的《Cell Reports》。延伸阅读：斑马鱼提供自闭症新线索。

本文通讯作者是纽约州立大学水牛城分校医学和生物医学科学学院生理学和生物物理学系的颜珍（音译，Zhen Yan）教授。颜珍教授1990年毕业于西安交通大学，1993年在东南大学获硕士学位，1997年在美国田纳西大学医学院获神经生物学博士学位，1997年至2000年在洛克菲勒大学从事博士后研究，2000年至今在纽约州立大学水牛城分校先后任职助理教授、终身副教授和教授。颜教授主要从事心理健康和疾病的突触机制研究，曾经在Nature Neurosci、JBC、J. Neurosci、Cell Rep、PNAS、Neuron、Nat Comm等国际知名学术期刊发表论文多篇。

这篇论文的研究重点为SHANK3基因的缺失，它是一个重要的自闭症谱系障碍（ASD）风险基因。研究人员想探究的一个问题是：这些风险基因如何破坏神经元之间的联系，从而导致小鼠的社交障碍？而且，他们最重要的一个发现是，他们能够扭转这些神经元的破坏，从而恢复小鼠的正常行为。

以往的研究表明，在一个SHANK3缺失或功能缺失突变的携带者当中，大约有84%的人患有自闭症。这是如何发生的，仍然还是是未知的。

这篇文章指出，与其他小鼠相比，携带一个SHANK3缺陷的小鼠对社会刺激的兴趣“大幅减少”，从而说明存在“严重的社交障碍”。与正常小鼠相比，它们还将更多的时间花在重复性自我修饰上面。

该研究小组发现，Shank3缺乏在神经元沟通中起着关键的作用。它对NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体的活化有显著影响，该受体对于学习和记忆是至关重要的。

颜教授说，Shank3缺陷破坏了这种受体的传输，及其在大脑中关键传输部位的功能。他们发现，这种破坏是由肌动蛋白微丝失调造成的，肌动蛋白微丝充当大脑前额叶皮质中的一种细胞“高速公路”、“高层次”执行功能的指挥中心和参与ASD的关键区域。

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颜教授称，这项研究首次表明，在动物中，异常的肌动蛋白调节可导致自闭症样的行为。她解释说，肌动蛋白微丝是非常动态的结构，不断地进行组装和拆卸，这些过程是由众多调节因子控制的。当一些事情破坏了肌动蛋白装配的平衡时，关键的细胞功能就会崩溃。她解释说，当Shank3不足时，我们发现，一些肌动蛋白调节因子（如cofilin）的表达或活性发生了改变。这会破坏肌动蛋白微丝组装的平衡，反过来，这又会破坏NMDA和其他关键受体的正常传递和维护。其结果是，对突触的功能可塑性有非常显著的效果，这反过来，会导致一些自闭症行为的表现。

最引人注意的是，研究人员发现他们可以逆转这个过程，一旦丝切蛋白或其他调节因子的活性恢复到正常， Shank3基因敲除小鼠也恢复到正常行为。反过来，这也会恢复皮质突触上的肌动蛋白动力学，从而使NMDA受体能够正常传输和发挥功能。

颜教授说，一旦肌动蛋白微丝和NMDA受体恢复正常，我们就观察到，在Shank3缺乏小鼠中的社交缺陷和重复性行为，得到了强大和持久的恢复。这些研究结果为自闭症指出了一种充满前景的治疗策略。

目前，研究人员正在寻求资金，以继续开展他们的研究，开发潜在的自闭症生物标志物和治疗策略。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Autism-like Deficits in Shank3-Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regulators
Summary：Haploinsufficiency of the Shank3 gene, which encodes a scaffolding protein at glutamatergic synapses, is a highly prevalent and penetrant risk factor for autism. Using combined behavioral, electrophysiological, biochemical, imaging, and molecular approaches, we find that Shank3-deficient mice exhibit autism-like social deficits and repetitive behaviors, as well as the significantly diminished NMDA receptor (NMDAR) synaptic function and synaptic distribution in prefrontal cortex. Concomitantly, Shank3-deficient mice have a marked loss of cortical actin filaments, which is associated with the reduced Rac1/PAK activity and increased activity of cofilin, the major actin depolymerizing factor. The social deficits and NMDAR hypofunction are rescued by inhibiting cofilin or activating Rac1 in Shank3-deficient mice and are induced by inhibiting PAK or Rac1 in wild-type mice. These results indicate that the aberrant regulation of synaptic actin filaments and loss of synaptic NMDARs contribute to the manifestation of autism-like phenotypes. Thus, targeting actin regulators provides a strategy for autism treatment.