第四军医大Nature子刊胃癌新成果

　　

生物通报道：在过去的一个世纪里，胃癌（GC）已经成为全球癌症死亡的第二大原因。由于缺乏有效的早期诊断方法，大多数胃癌患者都是在疾病晚期才被确诊。对于这些患者来说，化疗是一线治疗方案。然而，尽管在临床实践中已经使用了许多新的化疗药物，但是由于内在耐药性或获得性耐药，尤其是多药耐药性（MDR），化疗方法往往会失败。虽然MDR机制已经得到了广泛的探讨，但是我们对这一现象的关键决定因素仍不清楚。延伸阅读：上海交大《Clinical Cancer Research》报道胃癌生物标志物。

五月二十一日，来自第四军医大学、济南军区总医院和宁波大学等处的研究人员，在Nature子刊《Cell Death and Disease》发表一项研究，通过高通量的功能性筛选，探讨了多药耐药性（MDR）相关miRNA——miR-23b-3p，在胃癌多药耐药性中的确切作用和机制。第四军医大学西京消化病医院副院长赵青川教授和****特聘教授聂勇战，是本文的共同通讯作者。

MicroRNA（miRNA）是一类非编码RNA，大约长21至25个核苷酸，可通过碱基配对靶定特定mRNA 3’非翻译区（3’-UTRs）的基因，在转录后水平上负调控基因表达，从而诱导mRNA的降解或翻译抑制。越来越多的证据表明，miRNA在各种癌症的MDR中起着重要作用，包括胃癌。特别是，据报道，miR-200c、miR-15b、miR-16和mir-508-5p参与胃癌的MDR；然而，目前尚缺乏关于“miRNAs在胃癌药物抗性中潜在作用”的可用数据。

在以前的研究中，该研究小组利用miRNA芯片和功能筛选策略，发现miR-23b-3p具有逆转胃癌耐药性的潜在作用。作为miR-23b/27b/24-1群集的一个成员，miR-23b-3p调节异常已在许多类型癌症中有过报道。miR-23b-3p在人结肠癌中是下调的，它可调节FZD7或MAP3K1，以介导体内癌转移的多个步骤。

此外，miR-23b-3p作为一个致癌miRNA，可抑制肾细胞癌中的PTEN。同时，miR-23b-3p在辐射诱导的胸腺淋巴瘤中表达上调。有趣的是，miR-23b-3p的水平降低可增加自噬水平，以促进胰腺癌细胞的抗辐射性。然而，miR-23b-3p和胃癌之间的关联此前一直没有过报道。

在这项研究中，研究人员探讨了miR-23b-3p在胃癌多药耐药性中的确切作用和机制。在体内和体外实验中利用功能性获得或功能性缺失，研究人员发现，miR-23b-3p的过度表达，可逆转癌细胞对多种化疗药物的耐药性，并使肿瘤对化疗更加敏感。

报告基因分析和western blot分析表明，ATG12和HMGB2与自噬的发生呈正相关。通过siRNA降低这些靶基因的表达，或抑制自噬，都能使胃癌细胞对化疗更加敏感。这些结果表明，miR-23b-3p/ATG12/HMGB2/自噬调控环，在胃癌的多药耐药性中发挥关键的作用。此外，miR-23b-3p可用作胃癌总生存期的一个预后因素。

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总之，这些数据表明，miR-23b-3p可抑制ATG12和HMGB2介导的自噬，并使胃癌细胞对化疗更敏感，并指出了miR-23b-3p在耐药性预测和治疗中的潜在应用。

（生物通：王英）
注：赵青川，1984年毕业于第四军医大学。现任第四军医大学西京消化病医院副院长、消化外科首席教授，博士生导师消化外科主任。 曾在美国耶鲁大学做博士后，在美国匹斯堡大学器官移植中心和日本京都大学器官移植中心研修。多年来致力于肝胆疾病的研究，在肝移植、胰十二指肠切除、肝尾状叶切除、高位胆管癌切除等方面有较高的造诣。先后承担三项国家自然科学基金研究课题，发表文章四十余篇。获得过国家科技进步二等奖和陕西科技成果一等奖。承担国家重点科技计划项目（973课题），国家863课题，国家自然科学基金多项研究。发表SCI论文多篇。

聂勇战, ****特聘教授，国家杰出青年基金获得者，国家中青年科技领军人才。消化内科副主任，第四军医大学肿瘤生物学国家重点实验室副主任。2002-2009年留学耶鲁大学医学院。陕西省重点科技创新团队带头人，主持国家自然科学基金国际重大合作项目、“973”课题、多项自然科学基金面上项目等课题。主要研究方向为肝脏糖脂代谢、消化系肿瘤标志物鉴定与肿瘤转移机制。以第一作者或通讯作者在Nature Cell Bilogy、Hepatology、Journal of Hepatology、等相关领域权威杂志发表SCI论文多篇。

生物通推荐原文摘要：
miR-23b-3p regulates the chemoresistance of gastric cancer cells by targeting ATG12 and HMGB2
Abstract: Chemotherapy is an important treatment modality for gastric cancer (GC); however, it usually fails because of drug resistance, especially multidrug resistance (MDR). Previously, we found a novel subset of MDR-associated microRNAs (miRNAs) through high-throughput functional screening. In this report, we investigated the exact roles and mechanisms of miR-23b-3p in the MDR of GC. Using gain or loss-of-function in in vitro and in vivo experiments, we found that overexpression of miR-23b-3p reversed cancer cell resistance to multiple chemotherapeutics in vitro and sensitize tumors to chemotherapy in vivo. Reporter gene assay and western blot analysis showed that ATG12 and HMGB2 were the direct targets of miR-23b-3p. Meanwhile, ATG12 and HMGB2 were positively associated with the occurrence of autophagy. Reducing the expression of these target genes by siRNA or inhibition of autophagy both sensitized GC cells to chemotherapy. These findings suggest that a miR-23b-3p/ATG12/HMGB2/autophagy-regulatory loop has a critical role in MDR in GC. In addition, miR-23b-3p could be used as a prognostic factor for overall survival in GC. In conclusion, our data demonstrated that miR-23b-3p inhibited autophagy mediated by ATG12 and HMGB2 and sensitized GC cells to chemotherapy, and suggested the potential application of miR-23b-3p in drug resistance prediction and treatment.