北大尚永丰院士Cancer cell发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自北京大学医学部、天津医科大学的研究人员在新研究中揭示了，GATA3功能丧失促进乳腺癌转移的分子机制。研究论文发表在5月28日的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上。

北京大学医学部的尚永丰（Yongfeng Shang）院士以及天津医科大学的王艳（Yan Wang）教授是这篇论文的共同通讯作者。尚永丰院士主要研究方向是基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。曾在世界上首次建立哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术（ChIP），为研究DNA与蛋白质的相互作用做出了重要贡献。2009年当选中国科学院生命科学和医学学部院士。王艳教授的研究方向为恶性肿瘤发生与转移过程中的表观遗传转录调控机制。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料显示，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%。全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌，我国乳腺癌的发病率呈逐渐上升的趋势。而大多数乳腺癌相关死亡都是由于癌症转移（延伸阅读：Nature开创性研究：关上癌症转移的大门 ）。

GATA3属于GATA转录因子家族，能调节多种细胞类型的遗传分化方向。其中包括自主神经系统的神经元、T辅助细胞、毛囊的毛根内鞘、脂肪细胞、肾脏肾管、耳蜗及乳腺导管上皮细胞。近期国外研究表明GATA3作为转录因子与正常乳腺组织以及乳腺癌的发生、发展相关，同时与乳腺癌的预后也有可能相关，但目前对于GATA3的作用分子机制仍知之甚少。

MTA是一个不断快速增长的基因家族，现已确认了3类MTA1、MTA2、MTA3及6个亚型MTA1、MTAls、MTA-ZG29p、MTA2、MTA3、MTA3L。MTA1、MTA2和MTA3均被认为是组蛋白去乙酰基酶（NuRD）的组成部分，它们通过影响三磷酸腺苷染色质的状态来调整复制，调控蛋白质脱乙酰基从而发挥其生物作用。这些蛋白质在正常乳腺组织和乳腺癌中调节激素反应。

在这篇文章中研究人员报告称发现了一个以GATA3核心，由G9A和NuRD复合物的重要组分MTA3构成的一个转录抑制程序。全基因组分析GATA3/G9A/NuRD(MTA3)的靶标，鉴别出了包括ZEB2在内的一组基因对上皮-间质转化和细胞侵袭起至关重要的作用。他们证实在体外GATA3/G9A/NuRD(MTA3)复合物可以抑制乳腺癌细胞的侵袭潜力，并在体内抑制乳腺癌转移。研究人员惊讶地发现，在乳腺癌的进展过程中GATA3、G9A 和MTA3的表达同时下调，导致了ZEB2表达增高，转而通过招募G9A/NuRD(MTA1)抑制了G9A和MTA3表达。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Dysfunction of the Reciprocal Feedback Loop between GATA3- and ZEB2-Nucleated Repression Programs Contributes to Breast Cancer Metastasis

How loss-of-function of GATA3 contributes to the development of breast cancer is poorly understood. Here, we report that GATA3 nucleates a transcription repression program composed of G9A and MTA3-, but not MTA1- or MTA2-, constituted NuRD complex. Genome-wide analysis of the GATA3/G9A/NuRD(MTA3) targets identified a cohort of genes including ZEB2 that are critically involved in epithelial-to-mesenchymal transition and cell invasion. We demonstrate that the GATA3/G9A/NuRD(MTA3) complex inhibits the invasive potential of breast cancer cells in vitro and suppresses breast cancer metastasis in vivo. Strikingly, the expression of GATA3, G9A, and MTA3 is concurrently downregulated during breast cancer progression, leading to an elevated expression of ZEB2, which, in turn, represses the expression of G9A and MTA3 through the recruitment of G9A/NuRD(MTA1).

作者简介：

尚永丰

男，1964年6月生，汉族，甘肃省通渭县人。1986年毕业于甘肃农业大学兽医系；1989年毕业于中国兽药监察所，获硕士学位； 1999年毕业于美国宾夕法尼亚州立大学，获博士学位。1999年至2002年在美国哈佛大学进行博士后工作。2009年当选为中国科学院生命科学和医学学部院士。现为北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系教授(2002年)、系主任，****(2002年)。

主要从事基因转录调控的表观遗传机制及性激素相关妇科肿瘤分子机理的研究。提出、验证并从分子机理上诠释了雌激素受体转录起始复合体在靶基因启动子上循环反复结合的假说以及雌激素受体所介导的基因转录具有“双相性”和“两维性”的特点，为基因转录调控的理论增添了新的内容；揭示了雌激素受体拮抗剂三苯氧胺诱发子宫内膜癌的分子机理，克隆了多个肿瘤相关基因，对肿瘤分子生物学的理论发展有重要意义；揭示了组蛋白去乙酰化和组蛋白去甲基化在染色质重塑中协调作用的机理，对认识表观遗传调控的分子机制具有创新性的理论意义；在世界上首次建立了哺乳动物细胞染色质免疫沉淀技术(ChIP)，对DNA与蛋白质相互作用的研究做出了贡献。多年来在《Cell》、《Nature》和《Science》等杂志上发表了一系列的研究论文。

王艳

天津医科大学教授。主要从事恶性肿瘤发生与转移过程中表观遗传调控机制的研究。研究成果发表在《Cell》《Cancer Cell》《J. Biol. Chem.》等学术期刊上，共参与发表SCI论文12篇，累计影响因子总计122.426，被引用398次。其博士论文被评为2011年“全国百篇优秀博士论文”，并入选入选2012年度教育部“新世纪优秀人才支持计划”。研究成果系统阐述了EMT 过程中细胞重编程的分子机制，建立和完善了EMT 的表观遗传学研究的新的技术体系，并为恶性肿瘤的转移预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路和新靶标。