Nature：不同常规的癌症逃生之路

　　

生物通报道  一项国际研究报告称发现，卵巢癌可以通过锁定生存模式，避免被化疗毁灭。相关论文发布在5月28日的《自然》(Nature)杂志上。

昆士兰大学分子生物科学研究所的Sean Grimmond教授说，卵巢癌细胞至少通过4种不同的途经避免了被以铂类为基础的化疗摧毁。

“其中一条途径涉及打断和重排一大批的基因——染色体。这与其他癌症有着根本的不同，在其他的癌症中疾病是由个别基因发生的较小的、渐进的改变所驱动。这基本上是粉碎了细胞的大块硬盘，将它们移动到四处，而不是仅改变了文件中的位元（bits）。”Grimmond教授说。

这项研究采用了全基因组测序来分析了来自91名原发性难治、耐药、敏感和获得性耐药的高级别浆液性卵巢癌(HGSC)患者的肿瘤DNA样本。HGSCs是最致命的卵巢癌形式，在澳大利亚每年有1300多人确诊这一疾病。

Grimmond教授说，这是一种复发性形式的癌症，往往会以铂类为基础的标准化疗（旨在损伤肿瘤DNA使其无法修复）产生耐药。在过去的30年里HGSC患者生存率或治疗一直未发生大的变化。

Grimmond教授与Peter MacCallum癌症中心的David Bowtell教授，及Westmead Millennium医学研究所的Anna deFazio教授共同领导了这一研究小组。他们与一个癌症研究人员小组合作解读了测序结果。

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测序结果显示，基因断裂通常导致了HGSC中的肿瘤抑制基因RB1、NF1、RAD51B 和PTEN失活，促成了获得化疗耐药。在原发性耐药和难治疾病中常见CCNE1扩增。他们还观察发现了与获得性耐药相关的几个分子事件，包括个别患者中BRCA1或BRCA2基因多次发生生殖系回复突变（reversion mutation），BRCA1启动子甲基化丧失，分子亚型改变，和与药物外排泵MDR1过表达相关的反复的启动子融合。

Bowtell教授说，直到现在在为癌症复发的妇女选择治疗方法时，可用来指导临床医生的信息仍然很少。“几十年来世界各地的临床医生都只能看着HGSK在化疗的攻击下缩小，在数月或数年后又再度强势地复发。通过完成对这些癌症得测序，抽取疾病不同阶段的样本，我们第一次绘制出了在化疗的选择压力下它们的进化图，并开始研究更好的治疗干预。”

Grimmond教授说，研究表明需要一系列的方法来克服治疗耐药。“我们现在知道不仅这一疾病有很多亚型，耐药卵巢癌也有不同的子类型，这对于设计未来的治疗具有巨大的意义。我们需要继续绘制这一复杂疾病的图集，更加详细具体地了解给予的药物量，及与每个患者癌症相关的治疗类型和组合（延伸阅读：华人学者Nat Med：新型卵巢癌治疗策略 ）。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Whole–genome characterization of chemoresistant ovarian cancer

Patients with high-grade serous ovarian cancer (HGSC) have experienced little improvement in overall survival, and standard treatment has not advanced beyond platinum-based combination chemotherapy, during the past 30 years. To understand the drivers of clinical phenotypes better, here we use whole-genome sequencing of tumour and germline DNA samples from 92 patients with primary refractory, resistant, sensitive and matched acquired resistant disease. We show that gene breakage commonly inactivates the tumour suppressors RB1, NF1, RAD51B and PTEN in HGSC, and contributes to acquired chemotherapy resistance. CCNE1 amplification was common in primary resistant and refractory disease. We observed several molecular events associated with acquired resistance, including multiple independent reversions of germline BRCA1 or BRCA2 mutations in individual patients, loss of BRCA1 promoter methylation, an alteration in molecular subtype, and recurrent promoter fusion associated with overexpression of the drug efflux pump MDR1.