斑马鱼提供自闭症新线索

最近，研究人员利用斑马鱼动物模型，来理解与自闭症相关的两个基因——SYNGAP1和SHANK 3，其功能异常如何会引发自闭症风险。这一新的研究指出了这些基因影响大脑发育和功能的实际时间和地点。相关研究结果发表在最近的《人类分子遗传学》（Human Molecular Genetics）。

　　

生物通报道：自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经系统疾病，影响全球约2%的人群。目前该病不仅仅是一个医学问题，而是一个急需全世界关注的社会问题。因此，一种成功的自闭症模型是破解神经系统与孤独症关系的关键。迄今为止，研究人员通过在啮齿类动物和人类当中开展研究，已经确定了一些与ASD相关的基因，但是，特定基因变异通过什么过程导致了这种疾病所特有的行为障碍，仍然是难以捉摸的。延伸阅读：3篇论文探讨自闭症的遗传起源。

目前，美国迈阿密大学、西奈山伊坎医学院等处的研究人员，利用斑马鱼动物模型，来理解与自闭症相关的两个基因——SYNGAP1和SHANK 3，其功能异常如何会引发ASD风险。这一新的研究指出了这些基因影响大脑发育和功能的实际时间和地点。相关研究结果发表在最近的《人类分子遗传学》（Human Molecular Genetics）。

本研究负责人Julia E. Dallman博士指出，该研究的总体目标是制备并直接比较两种ASD斑马鱼模型，以在体内的角度探究ASD遗传变异如何影响胚胎的神经回路发育。这项工作开始解决目前我们对ASD了解的一个主要差距。

研究结果表明，干扰SYNGAP1或SHANK 3基因的表达或敲除它们，会影响中后脑区域的早期发育，并导致超兴奋的行为。

本文共同作者Margaret A. Pericak-Vance指出，众所周知，遗传学在ASD风险中起到了重要的作用，多基因都参与了这种疾病，但它们参与的确切性质尚不清楚。本研究具有很重要的意义，因为它有助于我们了解两个ASD相关基因——SHANK3和SYNGAP1，如何引发了这种疾病的发展。

这项研究题为“Two knockdown models of the autism genes SYNGAP1 and SHANK3 produce similar behavioral phonotypes associated with embryonic disruptions of brain morphogenesis”与之前在人类和小鼠中开展的ASD相关基因研究形成比对，目前这项研究是在斑马鱼中进行的，因为斑马鱼的胚胎是透明的，在母体外发育，因此可让研究人员在鱼胚胎中观察到早期大脑发育。

研究人员选择分析同源基因SHANK3和SYNGAP1，它们在不同物种中有一个共同的祖先，并保持相同的功能，这些ASD相关基因的胚胎功能是未知的。

本研究利用三组斑马鱼。在其中两组当中，通过注射一种分子（该分子可特异性靶定每个基因）降低SYNGAP 1 or SHANK 3基因的表达。第三组斑马鱼也被注入了一种类似的分子，但在斑马鱼基因组中不匹配，所以它被作为对照组。在所有三组鱼中，研究人员通过逃生反应分析，研究了当存在刺激时幼鱼的行为。

实验表明，当控制幼鱼游离刺激源时，这些幼鱼有徒劳的逃避反应，游泳速度也明显降低。此外，被控制的幼鱼一部分表现出自发性癫痫样行为，并且这些幼鱼的大脑结构发生了显著变化，表明发育延迟。

总之，这些结果支持一种新兴的观点：特定的自闭症相关基因突变，可破坏早期胚胎发育，这些早期的中断，在疾病的发展过程中发挥着关键作用。

目前，该研究小组正在确定，早期发育缺陷到底对后来的行为有何影响。从长远来看，他们希望利用SYNGAP1和SHANK3斑马鱼模型来进行药物筛选，以确定ASD的环境危险因素，并测试潜在的治疗方法。

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（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Two knockdown models of the autism genes SYNGAP1 and SHANK3 in zebrafish produce similar behavioral phenotypes associated with embryonic disruptions of brain morphogenesis
Abstract: Despite significant progress in the genetics of autism spectrum disorder (ASD), how genetic mutations translate to the behavioral changes characteristic of ASD remains largely unknown. ASD affects 1–2% of children and adults, and is characterized by deficits in verbal and non-verbal communication, and social interactions, as well as the presence of repetitive behaviors and/or stereotyped interests. ASD is clinically and etiologically heterogeneous, with a strong genetic component. Here, we present functional data from syngap1 and shank3 zebrafish loss-of-function models of ASD. SYNGAP1, a synaptic Ras GTPase activating protein, and SHANK3, a synaptic scaffolding protein, were chosen because of mounting evidence that haploinsufficiency in these genes is highly penetrant for ASD and intellectual disability (ID). Orthologs of both SYNGAP1 and SHANK3 are duplicated in the zebrafish genome and we find that all four transcripts (syngap1a, syngap1b, shank3a and shank3b) are expressed at the earliest stages of nervous system development with pronounced expression in the larval brain. Consistent with early expression of these genes, knockdown of syngap1b or shank3a cause common embryonic phenotypes including delayed mid- and hindbrain development, disruptions in motor behaviors that manifest as unproductive swim attempts, and spontaneous, seizure-like behaviors. Our findings indicate that both syngap1b and shank3a play novel roles in morphogenesis resulting in common brain and behavioral phenotypes.