Nature开创性研究：关上癌症转移的大门

　　

生物通报道  来自谢菲尔德大学和哥本哈根大学的科学家们确定了阻止乳腺癌患者中继发性癌肿的一个关键点，他们发现了一个促进乳腺癌扩散的酶。这项研究工作发布在5月27日的《自然》（Nature）杂志上。

每年在英国有1.2万人死于乳腺癌，继发性（转移性）乳腺癌是她们死亡的主要原因。乳腺癌最常见的扩散位点是骨骼——发生于大约85%的继发性乳腺癌患者中（延伸阅读：北大博导乳腺癌成果连发两著名期刊 ）。

由英国癌症研究所完成的这项新研究发现，原发性肿瘤释放的赖氨酰氧化酶(Lysyl Oxidase，LOX)在骨骼中打孔，让骨骼为即将到来的癌细胞做好了准备。

研究结果表明，在雌激素受体阴性（ER阴性）乳腺癌患者中早期发现LOX，可以让医生们阻断该酶的活性，阻止骨损伤以及肿瘤细胞扩散至骨骼，抑制住病情的发展。

研究还表明，采用现有的一种可阻止骨量丢失，用来治疗骨质疏松症的药物双磷酸盐类（bisphosphonate）进行治疗，能够防止小鼠中的骨骼改变及癌症扩散。

这一由谢菲尔德大学人类代谢系Alison Gartland博士共同领导的开创性研究，从长远来看有可能促成癌症患者更好的预后。

Gartland博士说：“这是在对抗乳腺癌转移中取得的一个重要进展，这些研究结果有可能促成一些新的治疗方法来阻止继发性乳腺肿瘤在骨骼中生长，提高成千上万患者的生存机会。”

“我们对研究结果感到非常的兴奋，它表明了在癌细胞达到骨骼之前乳腺癌肿瘤发出了一些信号破坏骨骼，从而让骨骼为癌细胞的到达做好准备。”

“下一步是要明确地弄清楚肿瘤分泌的LOX到底是如何与骨骼细胞互作的，这样才能开发出一些新药来阻止骨损伤形成及癌症转移。这有可能对于我们如何治疗其他的骨病也会产生重要的影响。”

研究的共同领导者、英国癌症研究所癌症生物学前课题组负责人Janine Erler博士说：“一旦癌症扩散至骨骼就很难治疗。我们的研究揭示出了乳腺癌预处理骨骼，使得它为癌细胞的到来做好准备的方式。”

“如果我们能够阻断这一过程，并将我们的研究工作转化至临床，我们就可以抑制乳腺癌由此延长患者的生命。”

乳腺癌运动和抗乳腺癌慈善机构的高级研究媒体部主管Katherine Woods说：“通过揭示LOX蛋白所起的作用，这些结果为研究以及开发出一些疗法来阻止乳腺癌扩散至骨骼开启了一条全新的途经。这项研究还为日益增加的证据提供了进一步的支持，证明了双膦酸盐类药物具有阻止继发性乳腺癌的作用。

“罹患继发性乳腺癌的现实生活是残酷的，它使得许多妇女遭受骨痛和骨折，在她们需要利用剩下的大部分时间和朋友及家人相处之时还要去经受大型的手术。”

“仅在英国继发性乳腺癌每个月就导致1000名妇女丧命，而我们仍然不知道乳腺癌扩散的方式及原因由此来阻止它。”

“我们新成立的慈善机构下定决定，到2050年时要使得没有人将会因乳腺癌失去生命，我们将通过加大研究努力，尤其是在这一领域尽一切可能来实现这一目标。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The hypoxic cancer secretome induces pre-metastatic bone lesions through lysyl oxidase

Tumour metastasis is a complex process involving reciprocal interplay between cancer cells and host stroma at both primary and secondary sites, and is strongly influenced by microenvironmental factors such as hypoxia1. Tumour-secreted proteins play a crucial role in these interactions2, 3, 4, 5 and present strategic therapeutic potential. Metastasis of breast cancer to the bone affects approximately 85% of patients with advanced disease and renders them largely untreatable6. Specifically, osteolytic bone lesions, where bone is destroyed, lead to debilitating skeletal complications and increased patient morbidity and mortality6, 7. The molecular interactions governing the early events of osteolytic lesion formation are currently unclear. Here we show hypoxia to be specifically associated with bone relapse in patients with oestrogen-receptor negative breast cancer. Global quantitative analysis of the hypoxic secretome identified lysyl oxidase (LOX) as significantly associated with bone-tropism and relapse. High expression of LOX in primary breast tumours or systemic delivery of LOX leads to osteolytic lesion formation whereas silencing or inhibition of LOX activity abrogates tumour-driven osteolytic lesion formation. We identify LOX as a novel regulator of NFATc1-driven osteoclastogenesis, independent of RANK ligand, which disrupts normal bone homeostasis leading to the formation of focal pre-metastatic lesions. We show that these lesions subsequently provide a platform for circulating tumour cells to colonize and form bone metastases. Our study identifies a novel mechanism of regulation of bone homeostasis and metastasis, opening up opportunities for novel therapeutic intervention with important clinical implications.