仅用尿液检测早期肝癌转移

　　

生物通报道：最近，加州大学圣迭哥分校和麻省理工学院（MIT）的科学家们，描述了一种新方法，检测小鼠的肝肿瘤转移。该方法通过遗传手段改造益生菌，产生某种信号，当肝癌转移时，这些信号在尿液中很容易被发现。这些新的研究结果，发表在五月二十七日的《科学转化医学》杂志（Science Translational Medicine），表明遗传编程的益生菌，在肝癌进展初期用于检测肝癌转移，是非常有用的。延伸阅读：PNAS：肝癌早期诊断获突破。

用常规成像法很难检测到肝癌转移，需要新的方法，及时检测到肿瘤转移。肿瘤的转移性扩散，最终可引起所有癌症相关死亡的90%，而肝癌转移对临床医生是特别具有挑战性的，部分原因是由于其小尺寸和多样性。如果早期发现转移，患者就有较高的生存机会。

通过使用益生菌作为小鼠肝转移早期检测的平台，研究人员利用了这一事实——某些细菌能够通过消化道直接进入肝脏，而且有些细菌会被吸引到肿瘤中。

在过去的100年里，科学家们越来越认识到，以前被认为是无菌的环境中也有细菌，如肿瘤，从而表明细菌是正常人体生理机能的一部分。

本研究共同第一作者Arthur Prindle，当其还是加州大学圣迭哥分校的博士研究生时，开展了这项研究，他指出：“早在20世纪90年代，人们就发现某些细菌可选择性地移居于肿瘤。没有人知道确切的情况，但这可能是由于肿瘤内部缺乏免疫监视和可用的养分，因此细菌可以自由成长而不会干扰免疫系统。”

有了这些知识，研究人员开始研发一种简单的方法，利用小鼠肝癌模型和益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN），检测肝转移。首先，他们需要检测的想法是，口服的益生菌会移居于转移性肿瘤，之前仅有研究证明，直接注入血液的细菌可以这样做。

Prindle说：“EcN是一种安全和广泛使用的益生菌。事实上，我们能够从亚马逊上订购它，然后改造它来表达我们想要的基因。下一步，我们需要了解它在我们的小鼠模型中会有何表现。”

他们将益生菌送往该研究的另一位第一作者Tal Danino、和资深作者、麻省理工学院Sangeeta Bhatia教授。当Danino收到细菌后，加州大学圣迭哥分校的研究小组将细胞设计成包含有一段圆形的DNA（称为质粒），它表达一个基因，该基因可使细菌从细菌自然生产的酶，产生一种发冷光的信号。

Danino在加州大学圣迭哥分校获得博士学位后进入麻省理工学院，他指出：“因为细菌发出光，我们可以看的到，它们被定位于转移瘤，正如我们所希望看到的。然而，在小鼠体内很难发现这个信号，更别说在人类中了。我们需要想出另一种方法，让细菌可以报告肿瘤的存在。”

为了做到这一点，该研究小组改造了细菌，使其表达一个LacZ受体。

LacZ是编码蛋白质β-半乳糖苷酶的一个基因，当细菌生长在含有其底物的介质上时，这种酶可使其呈现蓝色。当在动物体内时，酶活性的产物从尿液中排出并使其改变颜色；如果存在肝转移，小鼠的尿液就会变红。

研究人员还补充了基因盒，它们可确保定植在肿瘤上的细菌含有质粒——一组这样的基因含有毒素，如果基因发生突变从而失去质粒，可将细菌杀死。另一组基因可使质粒在DNA复制过程中转移到细菌细胞的另一端，这会保证每个子细胞都收到一份拷贝。

可能产生的影响
加州大学圣迭哥分校生物工程和生物科学教授Jeff Hasty及其他资深作者预计，这种新方法将使我们能够早期检测到肝癌，这将增加治疗成功的机会。

Hasty说：“使用益生菌早期检测癌症，有多种原因。首先，益生菌对抗生素敏感，因此它们一旦完成使命，就能快速离开病人的系统。其次，益生菌会做它们最擅长的事情。这意味着，患者只需要服用足够的益生菌，就可保证细菌到达目标位置。”

在口服给药后的一年，研究人员对这些小鼠进行了跟踪调查，没有发现有害的健康影响。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
T. Danino, A. Prindle, G.A. Kwong, M. Skalak, H. Li, K. Allen, J. Hasty, S.N. Bhatia, Programmable probiotics for detection of cancer in urine. Sci. Transl. Med. 7, 289ra84 (2015).