转录组研究新时尚——ceRNA：一种全新的基因表达调控模式

竞争性内源RNA（ceRNA）是近几年来备受学术界关注的对象，它代表了一种全新的基因表达调控模式，相比miRNA调控网络，ceRNA调控网络更为精细和复杂，涉及更多的RNA分子，包括mRNA、编码基因的假基因、长链非编码RNA和miRNA等，它为科研工作者提供一个全新的视角进行转录组研究，有助于更全面、深入地解释一些生物学现象。

Duang的一声，2015年4月份在国际顶尖学术期刊CELL上又重磅推出题为“The BRAF Pseudogene Functions as a Competitive Endogenous RNA and Induces Lymphoma In Vivo”一文，该文作者Pier Paolo Pandolfi等通过研究发现Braf假基因可作为原癌基因Braf的ceRNA，其过表达可在体内诱导淋巴瘤的产生。今天小编就为大家介绍一下目前在科研领域炙手可热的新星----CeRNA分子及其调控网络。

何为竞争性内源RNA？

早在2011年，同样是在CELL上，Pier Paolo Pandolfi等发表了具有里程碑意义的一文”A ceRNA Hypothesis: The Rosseta Stone of a hidden RNA language?”,作者**次提出了“ceRNA假说”，认为ceRNA转录组中各RNA分子相互作用的一门“新语言”，该假说的理论核心为：细胞内存在竞争性内源RNA（Competitive endogenous RNA，ceRNA），这些ceRNA分子（mRNA，lncRNA、假基因等）能够通过miRNA应答元件（MicroRNA Response Element，MRE）竞争结合相同的miRNA以达到调节彼此表达水平。该假说的提出，开启了一扇转录组研究的新大门。

ceRNA作用原理？

图1：miRNA，ceRNA调控示意图

在介绍ceRNA作用原理之前，我们先来回顾一下细胞中非常重要的一类非编码RNA——miRNA的调控机制。miRNA是细胞内长度约为22bp的非编码小RNA，其在细胞内发挥着非常重要的调控作用。关于miRNA的调控机制目前已经研究的较为成熟，调控机制如图1左侧示意图（conventional RNA logic）：在编码基因的转录本上（mRNA）存在多种miRNA的应答元件MRE，miRNA可通过MRE与mRNA结合，导致mRNA降解或者抑制其翻译，所以说，miRNA在细胞内的调控功能主要是以负调控方式来调节基因的表达水平。

根据Pier Paolo Pandolfi教授的ceRNA假说（如图1右侧示意图），细胞内除mRNA之外，还存在另外一些RNA分子，比如长链非编码RNA（lncRNA）也存在miRNA应答元件（MRE），当lncRNA与mRNA存在相同的MRE时，他们之间构成了竞争相同种类miRNA的关系，换句话说，细胞内lncRNA表达水平的高低，直接影响了可被相应mRNA结合的miRNA数量的多少，也就是说，lncRNA通过MRE这个桥梁，间接地调控了mRNA的表达水平，从而调控细胞功能。

ceRNA有何特点？

图2：ceRNA表达水平的关系

关于ceRNA的特点，小编仅用一张图来说明，相信大家就会非常清楚。如图2所示，假设RNA X与Y是一对ceRNA分子，X和Y转录本上有三种MRE，细胞内可被利用的miRNA有三种，共12个miRNA分子，在细胞稳态下，X和Y分别结合6个miRNA，我们分别来分析下Y基因发生高表达、低表达两种情况下，对X基因表达有何影响：1）当Y发生高表达时，细胞内Y转录本升高，它会竞争结合更多的miRNA分子（图示9个），而仅剩3个miRNA与X结合，前面小编给大家介绍过，miRNA对靶基因表达水平起负调控作用，此时相当于Y基因高表达后，削弱了miRNA对X表达的抑制，因此导致X随着Y表达水平升高而升高；2）当Y发生低表达时，细胞内转录本数量减少，它仅结合少量的miRNA（图示为3个），而剩余的9个miRNA与X结合，在此情况下，Y表达水平下调，使更多的miRNA来抑制X的表达，所以，X随着Y表达水平降低而降低。因此，通过分析可知，ceRNA之间的表达水平变化趋势是一致的。

根据ceRNA的概念和作用机制，不难总结出ceRNA的特点：
a）ceRNA存在相同的miRNA结合位点
b）ceRNA都受miRNA调控
c）ceRNA之间存在相互调控关系，且表达水平变化趋势一致

ceRNA研究意义？

ceRNA是除miRNA调控网络之外的另一个涉及基因种类更多，调控网络更庞大RNA分子间调控模式。有助于从更深层面上挖掘基因功能和调控机制，便于更深入全面地了解很多生物学现象，比如ceRNA在生理/病理条件下发挥了非常重要的角色，有助于细胞发育、疾病的分子机理等很多重要的生物学现象进行深入、全面地解析。

eg. 已有多项研究发现，关键抑癌基因PTEN受ceRNA（如PTEN假基因、VAPA，BCL11B等）的调控发生低表达，导致脑胶质瘤、甲状腺癌、黑色素瘤的发生。

ceRNA研究思路

自ceRNA假说提出之后，越来越多的科研工作者开始意识到该调控网络在生物学功能中的重要性。ceRNA继miRNA调控网络之后，开辟了转录组研究的另一个新领域，越来越多关于ceRNA研究的paper出现在Nature、Science、Cell等顶级学术期刊上，研究内容涉及多个领域，如胚胎干细胞发育、病毒与宿主互作、癌症发生和发展等。小编通过对若干ceRNA典型paper的研读，总结了一套ceRNA研究的大体思路，如下图：

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