促使癌细胞死亡的分子途径

最近，美国埃默里大学Winship癌症研究所的肺癌研究人员，发现了一种新策略，利用细胞凋亡——一种程序性细胞死亡的形式，用于肺癌的治疗。蛋白质Bcl-2是肿瘤治疗的一个已知靶标，因为它可让癌细胞通过细胞凋亡而逃避细胞死亡。相关研究结果在线发表在五月二十一日《Cancer Cell》杂志。

　　

生物通报道：最近，美国埃默里大学Winship癌症研究所的肺癌研究人员，发现了一种新策略，利用细胞凋亡——一种程序性细胞死亡的形式，用于肺癌的治疗。蛋白质Bcl-2是肿瘤治疗的一个已知靶标，因为它可让癌细胞通过细胞凋亡而逃避细胞死亡。延伸阅读：Blood：饿死癌细胞的治疗策略。

本文通讯作者、Winship癌症研究所癌症生物学家邓兴明（音译，Xingming Deng），和他的同事们发现了一类全新的化合物，通过结合Bcl-2的BH4结构域起作用而抑制它的功能。这种潜在药物的结合可导致Bcl-2从其对癌细胞提供生存优势的角色，转换为促进癌细胞死亡的作用。虽然这一策略主要是在肺癌模型中进行研究的，但它也广泛适用于其他类型的癌症。相关研究结果在线发表在五月二十一日《Cancer Cell》杂志。

Bcl2的BH4结构域是其抗凋亡功能所必需的，从而成为一种很有前景的抗癌靶标。在这项研究中，研究人员发现了一种小分子Bcl2-BH4结构域拮抗剂——BDA-366，可以很高的亲和力和选择性结合BH4。BDA-366-Bcl2结合可诱导Bcl2的构象变化，可抑制其抗凋亡作用，从而将它从一种生存分子转化为一个细胞死亡诱导因子。

BDA-366可抑制来源于细胞系和患者的肺癌移植瘤的生长，在有效的剂量上对正常组织没有明显的毒副作用。mTOR抑制可上调来自临床试验患者的肺癌细胞和肿瘤组织中的Bcl2。将BDA-366和RAD001治疗相结合，可对体内肺癌表现出强大的协同对抗作用。这种Bcl2-BH4拮抗剂的开发，可能提供了一种策略来改善肺癌的预后结果。

埃默里大学放射肿瘤学系副教授Deng说：“Bcl2 BH4拮抗剂，作为促进癌细胞死亡的方式，可能会提供一个对抗肺癌的新武器。”

本文共同作者、Winship癌症研究所执行董事Walter J. Curran指出：“Deng博士和我们Winship团队开发的这种潜在药物，可能会加速我们治疗肺癌和其他癌症的成功性。我们正在进一步测试这种分子，准备在符合条件的患者中进一步开展测试。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Small-Molecule Bcl2 BH4 Antagonist for Lung Cancer Therapy
Summary: The BH4 domain of Bcl2 is required for its antiapoptotic function, thus constituting a promising anticancer target. We identified a small-molecule Bcl2-BH4 domain antagonist, BDA-366, that binds BH4 with high affinity and selectivity. BDA-366-Bcl2 binding induces conformational change in Bcl2 that abrogates its antiapoptotic function, converting it from a survival molecule to a cell death inducer. BDA-366 suppresses growth of lung cancer xenografts derived from cell lines and patient without significant normal tissue toxicity at effective doses. mTOR inhibition upregulates Bcl2 in lung cancer cells and tumor tissues from clinical trial patients. Combined BDA-366 and RAD001 treatment exhibits strong synergy against lung cancer in vivo. Development of this Bcl2-BH4 antagonist may provide a strategy to improve lung cancer outcome.