专访吉坤美：捂住你的鼻子，挡住尘螨过敏原

　　

“科学是一场没有终点的马拉松。我们相信随着技术的进步和一代又一代变态反应学科技工作者不懈的努力，过敏性疾病的防治水平会不断提高。”
                                    ——深圳大学医学部吉坤美教授

生物通报道：抖一抖床上的被子，可能会让你连打几个喷嚏，但你也许并不在意，接着走进厨房，发现了蟑螂，这令你下决心好好打扫卫生，买瓶杀虫剂回来。然而在你抖被子时散布的粉尘螨其实对我们生活的影响并不亚于蟑螂，尘螨是导致过敏性疾病最重要的过敏原，临床上超过50%的过敏性疾病与尘螨过敏原密切相关。

   但是就目前而言，唯一针对变态反应疾病病因的治疗方法就是特异性免疫治疗，即过敏原脱敏疫苗治疗，“通过尘螨提取物的标准化研究，开发出了相应的尘螨脱敏疫苗和诊断试剂。这与粗提物相比，其安全性提高，但成份仍然十分复杂。长期以来，科学家一直希望开发出更加安全有效、尤其是成分明确、质量容易控制的重组尘螨脱敏疫苗和诊断试剂，”来自深圳大学医学部吉坤美教授解释道。

   要实现这一点，首先我们必须解决一个一直令人困惑的基础问题：尘螨究竟含有多少种过敏原？近期深圳大学医学部刘志刚教授和吉坤美教授，联合广州呼吸疾病国家重点实验室钟南山院士和李靖教授，香港中文大学徐国荣教授和陈廷峰副教授课题组，共同合作在国际上首次解析了粉尘螨基因组、转录组及其宏基因组。

   这无疑是解答以上问题的一个关键回答，也是过敏原研究领域的一大突破；正如国际著名变态反应学家Geoffrey A. Stewart点评的那样：“这令过敏原的研究从此进入了组学时代”。

   那么粉尘螨过敏原组份有哪些？为何多晒阳光可以驱赶螨虫？坊间流传的一些除尘螨防过敏方法，如清除尘螨的吸尘器是否有效？就此生物通特请教了吉坤美教授，请他来谈谈粉尘螨的奥秘。

变态反应疾病与尘螨过敏

生物通：变态反应性疾病是21世纪的一个主要难题，其中过敏性鼻炎，哮喘等使得无论是成人还是儿童都苦不堪言，您的研究组与其他研究组合作在国际上首次解析了粉尘螨基因组、转录组及其宏基因组，意义重大，您能给我们具体介绍一下这对于过敏原的诊断和治疗意味着什么吗？

吉教授：变态反应疾病（俗称过敏性疾病）如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等，是临床常见病。我国目前至少有500万以上儿童患过敏性哮喘、5000万以上过敏性鼻炎患者和3000万以上过敏性皮炎患者；全球过敏性疾病发病率和死亡率正逐年上升。过敏性疾病已成为困扰人们日常生活与健康的主要问题之一。

   过敏性疾病是由各种过敏原引起的。1964年Voorhorst等首次证实尘螨及其代谢产物是屋尘中的主要过敏原。五十多年以来，大量研究表明，尘螨是世界性的最主要变应原。尘螨在过敏性疾病患者特异性免疫诊断中阳性率约70-80%。其中屋尘螨（Derpmaatophagoides pteronyssinus，Der p）和粉尘螨（Dermatophagoides farinae，Der f）是最重要的致敏尘螨物种。

   长期以来，一直令人困惑的问题是尘螨究竟含有多少种过敏原？这是变态反应学科的最基础科学问题之一。这一问题的深入研究将有利于阐明变态反应疾病的发生机制。我们的研究在国际上首次解析了粉尘螨基因组、转录组及其宏基因组，并结合蛋白组学技术，已经鉴定并命名了新的粉尘螨主要过敏原Der f 24、Der f 27、Der f 31、Der f 32和Der f 33等。

   目前，特异性免疫治疗即过敏原脱敏疫苗治疗被公认为唯一针对变态反应疾病病因的治疗方法。通过尘螨提取物的标准化研究，开发出了相应的尘螨脱敏疫苗和诊断试剂；与粗提物相比，其安全性提高，但成份仍然十分复杂，含有大量非有效成分如细菌内毒素等，质量控制比较困难。长期以来，一直希望开发出更加安全有效、尤其是成分明确、质量容易控制的重组尘螨脱敏疫苗和诊断试剂。

   这一研究成果属于基础研究，为发现新的尘螨过敏原组份、新的致敏机制、新的杀螨靶点、新的尘螨脱敏疫苗和诊断试剂开发等研究奠定了技术基础。科学是一场没有终点的马拉松。我们相信随着技术的进步和一代又一代变态反应学科技工作者不懈的努力，过敏性疾病的防治水平会不断提高。

尘螨组学研究的意义

生物通：研究发现了粉尘螨新过敏原组分：细胞色素C还原酶结合蛋白同源物，过去数十年研究发现的数百种过敏原蛋白中均没有此类生化功能的蛋白质作为过敏原，且该项研究也指出了粉尘螨的一种光传递途径，和氨基酸合成途径，据您预测这对于过敏研究的延伸意义是什么？

吉教授：我们的研究发现了粉尘螨新过敏原组分——细胞色素C还原酶结合蛋白（Ubiquinol-cytochrome c reductase binding protein）的同源物。这一研究成果被世界卫生组织与国际免疫联合会下属的过敏原国际命名委员会正式命名为Der f24。这是首次发现具有此类生化功能的蛋白质可作为过敏原组份，而且这一组份与人体蛋白的同源性高达50%。这为研究致敏机制提供了一类新的材料，并且作为一种主要过敏原，可用于开发疫苗和诊断试剂。

   我们的研究还发现了粉尘螨的一种可能接收光的受体蛋白基因，这可能与尘螨避光的机制有关。在实际生活中，家庭中有尘螨过敏儿童患者应尽量住在阳光可照射的房间，并建议经常晒床单、枕头和被子，以驱赶螨虫。

   此外，研究还发现了螨虫与其消化道细菌共用氨基酸合成途径，这实际上是尘螨营养物质的另一种来源。尘螨新的代谢途径的发现可为今后开发特异性杀螨剂提供技术基础。

   在该研究论文发表的同一期杂志上，国际著名变态反应学家Geoffrey A. Stewart发表评述指出“自1988年第一个尘螨过敏原（Der p 1）基因被报道以来，时隔26年首个粉尘螨基因组、转录组和微生物组获得解析，这是国际变态反应学科取得的一个重要成就，使过敏原的研究从此进入了组学时代” （J Allergy Clin Immunol,2015,135；2：549-550）。这篇评论对这一研究的延伸意义做了较深入的探讨。

生物通：该项研究主要的研究对象是粉尘螨（Dermatophagoides farinae)，这种螨虫具有地域性差异吗，是否有发现对应的亚洲人特有的易感基因呢？

吉教授：屋尘螨（Derpmaatophagoides pteronyssinus）和粉尘螨（Dermatophagoides farinae）是两个最主要的致敏尘螨物种,此外还有埋内欧螨、热带无爪螨等。尘螨的分布具有一定的地域性差异，如本课题组研究发现我国华南地区粉尘螨占优势（Int Arch Allergy Imm 2007, 144(1):85-90）。世界各地的粉尘螨和屋尘螨过敏原蛋白序列有一定的差异性；但总体上，二者过敏原组份高度同源，是世界性分布的最主要过敏原。

   尘螨过敏与人易感基因密切相关，为多基因关联。香港中文大学研究发现中国人与欧洲人之间与哮喘病相关的SNP存在差异（J Allergy Clin Immunol. 2014 Jan;133(1):42-8）。

生物通：该项研究首次解析了粉尘螨基因组、转录组及其宏基因组，这一粉尘螨基因组，转录组等具有什么特点？与其它同类相比，这一基因组有何特殊之处吗？

吉教授：我们研究发现粉尘螨基因组较小，仅为53.5Mb；与高等生物相比，其内含子普遍较短。但尘螨是一类能够独立生活的节肢动物，需要足够数量的编码基因。我们转录组注解了16,376个粉尘螨基因，涵盖95%以上的基因。

生物通：在技术方法方面，您认为在这项研究中用到了哪些值得推荐的技术方法，看好哪些技术突破，此外，还有没有您特别期待的哪种研究工具？

吉教授：这一研究首次解析了粉尘螨基因组、转录组及其宏基因组，并结合临床开展了蛋白组学研究。研究所采用的基因组学和蛋白组学方法已经成为常规技术。由于螨虫培养需要食物，无法做到无菌培养，因此必需最大限度避免外源基因的污染，同时采用生物信息学技术区分开细菌和螨虫基因组；这是本研究的技术难点。此外，我们正在努力，希望建立一种高通量过敏原组学新技术。

如何寻找治疗尘螨过敏的新方法

生物通：过敏性疾病的诊断和治疗一直是个难题，而且随着快速工业化标准的提高，过敏性疾病越来越普遍，症状更复杂，临床上像是一般寻找过敏原的检测难以进行，就算找到了也不一定就能对症下药，您认为在这一方面，未来主要攻克的方向是什么？是否还有机会开发一些新技术，如过敏原检测芯片等可以帮助到临床患者？

吉教授：我个人看好两个方向有助于攻克尘螨过敏：

   一、目前，特异性免疫治疗即过敏原脱敏疫苗治疗被公认为唯一针对变态反应疾病病因的治疗方法。尘螨脱敏疫苗针剂和滴剂已经在临床上广泛使用。国际上默沙东、丹麦ALK-Abelló等公司正在开发下一代使用方便、疗效确切的尘螨过敏原舌下含片，用于脱敏治疗，目前正在进行临床研究（J Allergy Clin Immunol. 2014 Sep;134(3):568-575）。此外，第一个梯牧草花粉过敏原舌下含片脱敏疫苗Grazax已获美国FDA的批准，于2009年上市。

   二、已经上市了抗人IgE人源化抗体药物Xolair，但临床使用剂量大，有一定的副作用。目前正在开发新一代人源化抗体药物Quilizumab，它针对产生IgE的B细胞膜上M1 prime表位，特异性好，剂量小（Sci Transl Med 2014， 6, 243ra85 ）。

   符合标准化过敏原技术要求的Unicap系统可以满足临床检测过敏原的需要，但进口价格较高；尚需开发国产化过敏原检测产品，如过敏原检测芯片，以造福国内更多的患者。

如何有效控制和预防尘螨

生物通：一般而言，如何有效控制和预防此类过敏原呢？对于防螨，坊间还流传着一些除尘螨防过敏的方法，其中有没有哪种可信的，比如传说可以清除床垫尘螨的大功率吸尘器，可以防螨的枕头被子床垫，除菌除螨空气清净机等？

吉教授：过敏性疾病是由过敏原引发的，因此尽量避免接触相应的过敏原是有一定的预防和控制价值。但尘螨是世界性分布，广泛存在于我们生活工作的场所，很难完全避免。

   尘螨喜爱潮湿环境，最适湿度为70%，因此，尽量使我们的环境干燥，不利于尘螨的生长繁殖。另外，尘螨最适生长温度为25度。我们前期研究发现，空调给人类带来舒适环境的同时，遗憾的是也给尘螨带来了最适合生长的温度条件（Int Arch Allergy Imm 2007, 144(1):85-90）。由于尘螨怕光，尘螨过敏患者应尽量住在阳光可照射的房间，并建议经常日晒床上用品，以驱赶螨虫。

   采用吸尘器等设备除螨，效果尚存在一定的争议，尤其国外一些研究结论持不同意见（Allergy. 2006 Jan;61(1):119-23，J Allergy Clin Immunol. 2003 Apr;111(4):784-7，Int Arch Allergy Immunol. 2009;148(1):23-30）。一些常用的方法有利于过敏患者的康复，如保持室内干燥、环境卫生、不接触宠物、经常清洗和日晒床上用品和空调过滤器、住阳光可照射的房间等。

   最后祝大家身体健康，远离过敏！

作者简介：
吉坤美 教授
硕士研究生导师

 
吉坤美,男，1967年3月出生，江苏兴化人，生物化学与分子生物学专业，理学博士，深圳大学医学部基础医学教授，欧洲过敏反应与临床免疫学学会会员，九三学社成员。1989年获南京大学学士学位；1991年获中山大学硕士学位；1999年获中山大学博士学位。1997-2000年担任三九医药生物工程中心主任，研发了第三代复合干扰素，获中国发明专利。2007年起，主要从事过敏反应及转化免疫学基础研究和生物诊断试剂产业化应用研究。先后主持广东省项目两项和深圳市项目两项；获广东省科技进步奖一等奖、二等奖各1项、教育部二等奖1项。已在NEJM、JACI、Allergy等杂志发表SCI收录论文18篇，其中JCR一区论文7篇。其中一篇被香港医学会选为香港医学继续教育指定学习论文，另外两篇被世界过敏组织2011年发布的指南所引用。在国际上首次发现命名了尘螨主要过敏原Derf24并解析了粉尘螨基因组与转录组。主讲生物化学（微信公众号：BioChem_SZU）。课题组技术涵盖了基础到应用所需主要核心技术，包括从蛋白质结晶到基因组解析、从诊断试剂到疫苗开发，这有利于培养研究生。

（生物通：王蕾）