Cell里程碑研究开启转移性癌症个体化治疗新时代

　　

生物通报道  一项具有里程碑意义的新研究揭示，几乎90%的晚期前列腺癌患者都携带着可以被一些现有的或新的癌症药物靶向的遗传突变。研究结果发布在科学期刊《细胞》（Cell）杂志上。

来自英国和美国的科学家们创建了一张已扩散至全身的致命前列腺癌的遗传突变综合图谱，在这篇论文中作者将其誉为是这一疾病的“罗塞塔石碑”（ Rosetta Stone，原意是指解释古埃及象形文字的可靠线索）。

研究人员说，医生们现在可以开始测试这些“临床上可操控的”突变，为晚期前列腺癌患者提供一些现有的药物或药物组合来靶向他们癌症中这些特异的基因组变异。

这项研究是由英国癌症研究院的科学家领导，与来自世界各地8个学术临床试验的研究人员共同合作完成。

皇家Marsden NHS基金会和美国一些医院的医生负责收集了大量的转移性癌症样本——这些癌症已由原发肿瘤扩散到了身体的其他部位。

通常要获得这样的样本非常的困难，这是全球第一项研究对已对标准治疗产生耐药的转移性前列腺癌开展全面深入的分析。

研究人员取得了来自150名晚期前列腺癌患者骨骼、软组织、淋巴结和肝脏的转移性肿瘤，分析了它们的遗传密码。

研究中近三分之二的男人都有一个与雄激素相互作用的分子发生了突变，雄激素是当前标准治疗的靶向目标——这有可能会为激素治疗开辟一些新途径。

在近20%的患者中都有BRCA1和BRCA2基因突变。英国癌症研究院和皇家Marsden NHS基金会近期的研究工作证实，可以采用一些称作为PARP抑制剂的药物来有效治疗这些患者。

研究人员还发现了以往从未在前列腺癌中检测出，但却存在于其他癌症中的一些新突变。其中包括PI3K和RAF基因家族突变，采用当前已进入试验阶段或已批准用于临床的一些现有药物也可以靶向这些突变。

研究人员还采用血液检测分析了患者自身的基因组，发现8%的人出生即携带着可以使他们更易患前列腺癌的一些DNA错误。他们说这可能会使得大家更加关注对有前列腺癌家族史的人进行遗传筛查。

以往的一些前列腺癌研究基本上都是分析的来自原发肿瘤的组织，它们携带的突变往往转移病灶要少。

过去针对转移病灶的研究都是一些小型研究，大多数使用的组织都是在尸检中获得——而在这项研究中，医生们是在治疗过程中从患者处取得了穿刺活检样本（延伸阅读：Nature：揭示致命转移癌症的遗传根源 ）。

英国癌症研究院实验癌症医学教授、皇家Marsden NHS基金会顾问Johann de Bono说：“我们第一构建出了已扩散至全身的前列腺癌的综合突变遗传图谱。这一图谱将指导我们未来对于这组不同的致命性疾病的治疗和试验。我们将这项研究描述为是前列腺癌的罗塞塔石碑——因为它赋予了我们解码这一疾病复杂状况的能力，可以将这些研究结果转化为一些针对患者的个体化治疗方案。

“我们的研究阐明了随着前列腺癌的形成和扩散其遗传的复杂性——揭示出它并非一种疾病，而是由自身的一组突变驱动的多种疾病。最令人鼓舞的是，我们鉴别的关键突变中有许多都可以用现有的抗癌药物来靶向——这意味着我们可以进入到一个个体化癌症治疗的新时代。”

英国癌症研究院首席执行官兼总裁Paul Workman教授说：“当癌症扩散至全身，并对治疗停止产生反应时它会变得致命——然而直到现在也难以弄清楚在这个关键的时间点遗传上发生了什么。”

“这项重要的新研究打开了转移性癌症的黑匣子，发现了内部丰富的遗传信息，我相信这些遗传信息将会改变我们思考和治疗晚期癌症的方式。研究发现了近90%的转移性肿瘤具有科操控的突变，这意味着这些研究发现有可能会该大量的患者造成重要的影响。”

（生物通：何嫱）

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Integrative Clinical Genomics of Advanced Prostate Cancer

Toward development of a precision medicine framework for metastatic, castration-resistant prostate cancer (mCRPC), we established a multi-institutional clinical sequencing infrastructure to conduct prospective whole-exome and transcriptome sequencing of bone or soft tissue tumor biopsies from a cohort of 150 mCRPC affected individuals. Aberrations of AR, ETS genes, TP53, and PTEN were frequent (40%–60% of cases), with TP53 and AR alterations enriched in mCRPC compared to primary prostate cancer. We identified new genomic alterations in PIK3CA/B, R-spondin, BRAF/RAF1, APC, β-catenin, and ZBTB16/PLZF. Moreover, aberrations of BRCA2, BRCA1, and ATM were observed at substantially higher frequencies (19.3% overall) compared to those in primary prostate cancers. 89% of affected individuals harbored a clinically actionable aberration, including 62.7% with aberrations in AR, 65% in other cancer-related genes, and 8% with actionable pathogenic germline alterations. This cohort study provides clinically actionable information that could impact treatment decisions for these affected individuals.