范祖森Nature子刊发布癌症干细胞重要发现

　　

生物通报道  来自中科院生物物理研究所的研究人员证实，C8orf4通过抑制NOTCH2信号负向调控了肝癌干细胞的自我更新。这一重要的研究发现发布在5月19日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

中科院生物物理研究所的范祖森（Zusen Fan）研究员是这篇论文的通讯作者。其课题组主要从事免疫细胞发育分化、肿瘤干细胞、肿瘤靶标发现与肿瘤个体化治疗等领域的研究。迄今在Cell、Cell Stem Cell、Nature Immunology等国际权威学术期刊发表论文30余篇（延伸阅读：中科院Cell子刊：调控癌症干细胞的非编码RNA ）。

作为侵袭性最强也最常见的一种肝癌，肝细胞癌(HCC)是当前第三大的癌症相关死亡原因。HCC患者的5年生存率仍然很低，每年有超过75万HCC患者因病死亡。近年癌症干细胞（cancer stem cells,CSCs）学说备受人们关注，许多学者认为肿瘤起源于干细胞，且肿瘤复发、转移以及对治疗的耐受等均与癌症干细胞相关。表达几种表面标记物EpCAM、CD13、CD133、CD90、CD24、CD44等的肝癌细胞都曾被鉴定为具有癌症干细胞特性。

像干细胞一样，癌症干细胞也具有自我更新和分化的能力。当然毫不令人惊讶，癌症干细胞与正常的组织干细胞也共享了一些核心调控基因和发育信号通路。越来越多的证据表明，NOTCH、Hedgehog和Wnt信号通路参与调控了癌症干细胞的自我更新。NOTCH信号调控了后生动物发育的许多方面及组织干性。在哺乳动物中NOTCH受体包括有4个成员(NOTCH1–4)，它们可以被结合的各种配体激活。异常的NOTCH信号最早报道与人类T细胞白血病形成有关。近年来，大量的研究报道称发现NOTCH信号通路参与调控了乳腺干细胞和乳腺癌症干细胞的自我更新。但目前对于NOTCH信号对肝癌干细胞自我更新的调控机制仍不清楚。

C8orf4又叫做TC1，最初是从甲状腺乳头状瘤和周围的正常甲状腺组织中克隆出来。C8orf4在各种各样的脊椎动物体内普遍表达，显示出跨物种序列保守性。一些研究报道发现C8orf4在几种肿瘤中高水平表达，与肿瘤发生有关联。此外，在一些癌细胞中C8orf4增强了Wnt/β-catenin信号，表明它有可能参与调控了癌症干细胞的自我更新。

在这篇新文章中研究人员报告称，通过对几个HCC转录组数据集以及他们的实验数据进行分析，发现了C8orf4在HCC肿瘤和肝癌干细胞中弱表达。C8orf4可抑制肝癌干细胞的自我更新能力和肿瘤增殖。他们证实在肝癌干细胞中NOTCH2被激活。C8orf4定位在HCC肿瘤细胞细胞质中，与NOTCH2胞内结构域结合，阻碍了N2ICD核易位。删除C8orf4可导致N2ICD核易位而触动NOTCH2信号，由此维持了肝癌干细胞的干性。最后，研究人员证实NOTCH2激活水平与HCC患者的临床严重程度以及预后相一致。

这些研究结果证实了，C8orf4通过抑制NOTCH2信号负向调控了肝癌干细胞的自我更新。新研究为HCC患者的诊断和预后评估提供了一些新的检测标记物，并为在未来的治疗中根除肝癌干细胞指出了一些潜在的靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

C8orf4 negatively regulates self-renewal of liver cancer stem cells via suppression of NOTCH2 signalling

Liver cancer stem cells (CSCs) harbour self-renewal and differentiation properties, accounting for chemotherapy resistance and recurrence. However, the molecular mechanisms to sustain liver CSCs remain largely unknown. In this study, based on analysis of several hepatocellular carcinoma (HCC) transcriptome datasets and our experimental data, we find that C8orf4 is weakly expressed in HCC tumours and liver CSCs……

作者简介：

范祖森

1998年获上海交通大学医学院免疫学博士学位，之后到美国哈佛大学医学院从事博士后研究，于2003年晋升为哈佛大学医学院讲师。2004年入选中国科学院“****”研究员回国工作，2005年国家“杰出青年”科学基金获得者，2006年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人才。2008年院“****”终期考核优秀。2010年享受“国务院特殊津贴”专家。范祖森课题组从事免疫细胞发育分化、肿瘤干细胞、肿瘤靶标发现与肿瘤个体化治疗等领域的研究，主要研究方向为免疫细胞谱系建立的信号转导、抗肿瘤免疫机制、肿瘤干细胞鉴定及干预机制、肿瘤新靶标的鉴定与肿瘤靶向药物研发等，课题组经过多年的研究积累业已形成优秀的研究平台和良好的科研文化氛围，在肿瘤免疫与肿瘤治疗领域培养出一支优秀的科研团队。以第一及通讯作者在Cell、Cell Stem Cell、Nature Immunology、EMBO J、Curr Opin Immunol、Blood、Cell Death Differ、Stem Cells、MCB、J Immunol、 JBC等国际权威学术期刊发表论文30余篇。