我国科学家阐明体细胞重编程的关键重塑机制

　　

生物通报道：诱导多能干细胞技术能使成体细胞重新获得多能性，该方法诱导的多能干细胞（iPSC）在理论上可以分化为任何类型的成体细胞，在疾病模拟、药物筛选和细胞治疗中有巨大的应用前景，但目前人们对重编程机制了解依然非常有限。中国科学院广州生物医药与健康研究院（GIBH）的研究团队经过多年努力，在体细胞重编程中阐明了细胞重塑，mTOR和自噬之间的关系。这一成果在线发表在昨晚（5月18日）的Nature Cell Biology杂志上，文章的通讯作者是GIBH的裴端卿研究员和秦宝明研究员。生物通有幸在第一时间采访了这一研究团队。

多能干细胞和体细胞在结构上有许多不同的，体细胞重编程为多能干细胞必然会涉及结构组成层面的细胞重塑。裴端卿研究员形象比喻：“细胞就像一个大房间，房间的结构和陈设决定了它的用途。而多能干细胞相当于是一个新房间，可以以此基础来建立特异的结构与陈设变为体细胞；反之，将成体细胞诱导成为多能的iPS细胞，需要一个将房间结构陈设彻底清空的过程。起先、我们推断这个清空的过程是由自噬完成的。 但最后发现这一推断是不对的、引起清空重塑的是另外一个有趣的机制”。

大家知道，自噬在进化上是一个从酵母到人都非常保守的生物分解过程，通常是指细胞在营养物质非常匮乏的情况下通过降解自身暂时不需要的细胞质组分产生小分子营养物质来帮助细胞度过难关。以往研究认为自噬在重编程的细胞重塑中发挥关键作用，重编程在自噬缺失的细胞中无法发生。GIBH研究人员发现，自噬的确在重编程中被强烈激活。但令人意外的是，阻断自噬之后细胞重塑和重编程依然可以发生，而且效率更高。这说明，自噬激活并不是介导细胞重塑和重编程的必须事件。秦博士谈到：“我们一开始也猜测自噬是重编程中细胞重塑的关键原因，我们于是尝试了多种方法关闭自噬，但结果发现细胞重塑以及重编程并没有被阻断，反而效率显著性地提高了”。

为了进一步寻找细胞重塑的真正原因，GIBH研究人员转而关注雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）。mTORC1是细胞感受各种营养物质水平并控制生物合成和细胞分裂的关键激酶，在进化上也非常保守，在营养充足时启动生物合成并抑制自噬；在营养匮乏时活性关闭，自噬得以激活。研究人员发现，重编程早期mTORC1被迅速关闭并激活自噬，如果人为保持mTORC1一直开启，细胞大小和线粒体都不会减少，即细胞重塑不会发生，同时重编程被严重抑制。那么体细胞“房间”究竟是怎样被清空的呢？秦博士认为，一方面mTORC1的关闭会使细胞内的生物合成大大降低，同时随着细胞快速分裂，细胞内的整体物质组成就越来越少，细胞重塑于是就发生了。

mTORC1和自噬在细胞代谢调控中都发挥重要作用，一直以来在衰老、肿瘤以及糖尿病等众多疾病领域备受关注。“重编程中mTORC1和自噬同样是一正一反的两个相反过程，对重编程以及细胞重塑的影响也截然不同，”秦博士说，“这样的复杂机制很可能也存在于生理和病理过程，比如衰老、癌症、糖尿病以及神经退行性疾病等，因为从重编程的视角来看，复杂疾病的发生很可能是来自少数几类关键细胞的命运转变的结果。”

据介绍，这项研究是在该团队发现维生素C促进重编程时就开始，前后历时七年之久，结合了能量代谢转变与细胞亚结构重塑，是在机理与应用上的连续性探索。该团队表示还在继续挖掘重编程相关的分子与细胞机理。该项工作是在国家科技部、自然科学基金委以及中国科学院先导项目的支持下完成的。（延伸阅读：专访裴端卿：缔造iPS中国式美丽传说）

通讯作者简介：

裴端卿，男，博士，研究员。研究领域：细胞命运调控。本科毕业于华中农业大学，CUSBEA项目博士毕业于美国宾夕法尼亚大学。先后在美国明尼苏达大学任副教授、清华大学教授、中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员。获得2013年度“国家自然科学奖”二等奖、2010及2015年度两次获得广东省科学技术奖一等奖、2014年获第七届谈家桢生命科学奖创新奖。

秦宝明，男，博士，研究员。研究领域：代谢与细胞命运调控。本科毕业于北京大学生命科学学院。博士毕业于中国科学院广州生物医药与健康研究院。先后获得2013年度“国家自然科学奖”二等奖、2010年度中科院百篇优秀博士学位论文、院长优秀奖和优秀毕业生等奖励。以第一作者或通讯作者发表SCI论文7篇。

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