Nature揭示MYC的致癌之谜

　　

生物通报道   根据新加坡科技研究局（A*STAR）的一项最新研究工作，称作为MYC的广泛致癌蛋白部分程度上是通过确保RNA转录物正确拼接，促进了肿瘤细胞的生长。阻断细胞剪接机器组成元件的一些药物，或许可以提供一条的新途径来阻止MYC驱动的癌症增殖。他们的研究结果发布在5月11日的《自然》（Nature）杂志上。

研究的领导者、A*STAR分子和细胞生物学研究所Ernesto Guccione说：“过表达癌基因MYC的细胞对于抑制剪接机器更加的敏感。靶向剪接机器的核心元件有可能成为治疗上瞄准MYC驱动肿瘤的一个新的阿喀琉斯之踵。”

MYC癌蛋白是大多数人类癌症的主要驱动因子（延伸阅读：Cancer cell揭示Myc背后的致癌机制 ）。MYC可结合到基因组中的活性调控元件上，广泛扩大基因表达，导致细胞不受限制地生长。然而，这一过程并非是随机或混乱的。Guccione与意大利的同事合作，近期证实MYC优先激活数组独特的靶基因控制了细胞的状态。

继续追踪这一观察发现，Guccione和来自A*STAR的同事们决定了在小鼠淋巴瘤模型中调查MYC开启了哪几组基因。结果发现一组特别突出的基因与剪接体（spliceosome）的组成元件有关。剪接体是一种通过除去称作为内含子的非编码片段，来帮助信使RNA(mRNA)转录物生成蛋白的分子复合物。

在这些基因中包括了PRMT5——其编码的一种关键酶确保了剪接体复合物正确成熟。PRMT5和其他的基因帮助了蛋白质组装形成剪接体。Guccione的研究小组证实，只有一个PRMT5功能拷贝的小鼠以较慢的速度形成淋巴瘤。

耗尽PRMT5可导致一系列剪接缺陷，它们与肿瘤生长迟缓有关联。一些称作为反义寡核苷酸的药物样分子也可以降低来自淋巴瘤小鼠的癌细胞的活力。总而言之，这些结果表明了PRMT5一类的剪接相关基因对MYC驱动肿瘤形成起至关重要的作用。

随后的人类的、临床样本进一步支持了这一观点。Guccione和同事们研究了来自淋巴瘤患者的样本。他们发现了MYC过表达与剪接体相关基因活性之间的关联。值得注意的是，PRMT5高水平表达与不良的临床预后有关。在实验室，敲除人类淋巴瘤细胞系中的PRMT5或另一个剪接机器核心组成元件，也降低了细胞的活力。

“抑制PRMT5或许可以在癌症治疗中发挥潜在的治疗效用，”新研究的共同第一作者、Guccione实验室博士后研究人员Cheryl Koh说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

MYC regulates the core pre-mRNA splicing machinery as an essential step in lymphomagenesis

Deregulated expression of the MYC transcription factor occurs in most human cancers and correlates with high proliferation, reprogrammed cellular metabolism and poor prognosis1. Overexpressed MYC binds to virtually all active promoters within a cell, although with different binding affinities2, 3, 4, and modulates the expression of distinct subsets of genes1, 2, 4, 5. However, the critical effectors of MYC in tumorigenesis remain largely unknown. Here we show that during lymphomagenesis in Eµ-myc transgenic mice, MYC directly upregulates the transcription of the core small nuclear ribonucleoprotein particle assembly genes, including Prmt5, an arginine methyltransferase that methylates Sm proteins……