复旦熊跃、管坤良、雷群英Cell子刊进一步探索诺奖成果

　　

生物通报道  来自复旦大学、北卡罗来纳大学教堂山分校、伊利诺伊大学的研究人员在新研究中证实，G蛋白β亚基(Gβ)作为E3泛素连接酶亚单位在靶向GRK2使之泛素化中发挥了非经典功能。这一重要研究发现发表在5月14日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

复旦大学的熊跃（Yue Xiong）教授、雷群英（Qun-Ying Lei）教授和管坤良（Kun-Liang Guan）教授是这篇论文的共同通讯作者。熊跃教授的主要研究领域为肿瘤和干细胞周期调控、乳腺癌小鼠动物模式和蛋白泛素化。雷群英教授研究方向为Hippo-TAZ信号通路，肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。管坤良教授则主要从事细胞生长调节及肿瘤细胞生物学的信号转导研究。

G蛋白偶联受体（GPCR）是一个庞大的跨膜蛋白家族，大约有八百个成员。这些蛋白位于细胞表面，负责识别和结合特殊的信号分子（配体）。GPCR的细胞外部分与配体结合之后，会将信号传递到细胞内部，然后G蛋白将信号放大并通过一系列生化反应激活细胞应答。上述过程对于细胞的正常功能是至关重要的，发生一点小故障就可能引起严重的疾病。

正因如此，GPCR成为了现代药物开发中最重要的靶标，目前临床上超过三分之一的治疗药物都是靶向GPCRs——包括过敏症和心脏药物，针对中枢神经系统和抗抑郁的药物。2012年的诺贝尔化学奖颁给了“G蛋白偶联受体”研究领域做出杰出贡献的三位科学家（延伸阅读：两诺奖得主携手Nature解析重要靶标分子 ）。

异三聚体G蛋白在信号转导中具有重要的作用。在GPCRs经典信号中，异三聚体G蛋白通过与上游偶联蛋白GRCR以及下游效应器蛋白质（Effector）的作用把细胞外信号传到细胞内，进而感知和响应外界环境变化。异三聚体G蛋白由三个亚基：Gα、Gβ和Gγ组成。其中Gα是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，Gβγ为二聚体，初始状态时Gα与GDP结合，并与Gβγ形成三聚体。当GPCR接受外界刺激时，异三聚体G蛋白被激活，Gα亚基释放GDP然后与GTP结合，同时Gα亚基与Gβγ二聚体相分离分别作用于自己的下游效应器蛋白，进而细胞对外界刺激产生一系列变化。

在这篇新文章中研究人员报告称，发现Gβ与DDB1结合，通过DDB1-CUL4A-ROC1泛素连接酶Gβ2靶向GRK2使其发生了泛素化。GPCR激活可导致PKA介导DDB1的Ser645位点磷酸化，使得DDB1与Gβ2分离，这可以致使GRK2蛋白质增加。删除Cul4a可引起雄鼠心脏肥大，而删除一个Grk2等位基因则可部分挽救这一效应。

这些研究结果揭示了Gβ作为泛素连接酶组件发挥的一种非经典功能，以及GPCR信号负反馈调控的一种新机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Non-Canonical Function of Gβ as a Subunit of E3 Ligase in Targeting GRK2 Ubiquitylation

G protein-coupled receptors (GPCRs) comprise the largest family of cell surface receptors, regulate a wide range of physiological processes, and are the major targets of pharmaceutical drugs. Canonical signaling from GPCRs is relayed to intracellular effector proteins by trimeric G proteins, composed of α, β, and γ subunits (Gαβγ). Here, we report that G protein β subunits (Gβ) bind to DDB1 and that Gβ2 targets GRK2 for ubiquitylation by the DDB1-CUL4A-ROC1 ubiquitin ligase……

作者简介：

熊跃 博士

教育部“****”讲座教授、复旦大学生物医学研究院PI、美国北卡罗纳大学生物化学与生物物理系William R.Kenan 教授

1982年毕业于复旦大学获理学学士学位，1988年毕业于美国University of Rochester获分子生物学博士学位, 1989-1993年在冷泉港实验室从事博士后研究。 1993年，1999年，2003年任美国北卡大学（University of North Carolina at Chapel Hill）助理教授，副教授(终身)和正教授，2005年起任北卡大学William R. Kenan杰出教授。曾获北卡大学“Jefferson-Pilot奖”，北卡大学“Hettleman学者成就奖”，“美国癌症协会青年研究人员奖”，“Pew学者奖”，“美国国防部乳腺癌研究职业发展奖”， 以及“美国癌症研究协会Gertrude B. Elion研究奖”。现任北卡大学Lineberger癌症中心细胞生物学项目领导，分子与细胞生物学(Molecular and Cellular Biology) 编委, 及多家期刊和基金会不定期评审员。目前研究领域为肿瘤和干细胞周期调控、乳腺癌小鼠动物模式, 和蛋白泛素化。

管坤良 博士

教育部“****”讲座教授、复旦大学生物医学研究院PI、美国加利福尼亚大学圣迭戈分校教授。

1982年获杭州大学生物系学士学位，其后为上海植物生理研究所硕士，1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992,1996, 2000年任密歇根大学生物化学系的助理教授，副教授，正教授，2003-2007任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007-至今, 任加利福尼亚大学圣迭戈分校药理学教授. 1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊“生物化学”编辑，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。1984年获“农业协会荣誉会员”称号，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会“Schering-Plough奖”和华人生物学家协会“青年科学家奖”，2004年获密歇根大学“优秀教员奖”。 2006年获普渡大学农学院优秀校友奖。现研究方向为细胞生长调节以及肿瘤细胞生物学。

雷群英

教授， 博士生导师

2002年获上海医科大学医学博士学位，之后在美国加州大学洛杉矶分校做博士后研究，2006年被复旦大学引进，国家杰出青年基金获得者, 先后入选上海市科委"浦江人才"、教育部"新世纪优秀人才"、上海市卫生系统"优秀学科带头人"、上海市教委"曙光学者"和上海市优秀学术带头人。荣获明治生命科学奖杰出奖和上海市三八红旗手。主持973、国家自然科学基金、上海市重点课题等项目，发表SCI论文20余篇。

研究方向 ：1、肿瘤代谢;2、Hippo-TAZ信号通路