华人学者：抑制乳腺癌转移的法宝

最近，美国凯斯西储大学的研究人员，将精雕细琢的纳米粒子与大自然一种有效的干扰物相结合，来阻止小鼠模型中三阴性乳腺癌的扩散。相关研究结果发表在最近的《Cancer Research》杂志。

　　

生物通报道：最近，美国凯斯西储大学的研究人员，将精雕细琢的纳米粒子与大自然一种有效的干扰物相结合，来阻止小鼠模型中三阴性乳腺癌的扩散。

目前，这种高侵袭性的肿瘤亚型难以管理，FDA也没有批准的靶向治疗。但是，最近在《Cancer Research》杂志发表的一项研究结果，使研究人员乐观的认为，他们握有颠覆三阴性乳腺癌“游戏规则”的法宝。延伸阅读：玫瑰果提取物可治疗三阴性乳腺癌。

这项研究的负责人、凯斯西储大学医学院和凯斯西储综合癌症中心肿瘤学教授William Schiemann说：“在一个细胞内有多个靶标。利用这种技术，我们可以靶定任何基因或任何位置——其他癌症，甚至可能是免疫系统疾病。”

定期注射携带siRNA的纳米颗粒，可使调节蛋白β3整合素表达的基因沉默。β3整合素在称为内皮细胞间质转化（EMT）的过程中表达，是癌细胞从原发肿瘤扩散的关键。

在美国，有将近15%的乳腺癌是三阴性乳腺癌，这一亚型在20和30多岁的非裔美国女性中最为常见。

根据美国国家癌症研究所介绍，癌症早期发现并包含原发肿瘤的女性其五年生存率是98%。但是，被诊断为远处转移的乳腺癌患者存活率下降到了小于25%。

为了逆转肿瘤转移，Schiemann与凯斯西储大小生物医学工程教授吕正荣（Zheng-Rong Lu）、博士后研究员Jenny Parvani、博士研究生Gujrati及本科生Margaret Mack合作。

十几年来，吕教授的实验室一直在开发基于脂质的纳米粒子，将药物传递到体内的特定靶标。脂质包括脂肪和油脂，但这些有机分子也是细胞结构和功能的构建模块。

Schieman的实验室研究了操纵EMT过程的方法。他建议，用siRNA（小的干扰RNA或沉默RNA的简称），来靶定β3整合素基因。

吕教授把这种纳米颗粒称为ECO，可导航一系列障碍。它能穿过血脑屏障，这是有效治疗的关键。来自这类癌症的转移性细胞，常停留在大脑。

ECO可耐受退化，并保持隐身于人体免疫系统，同时在血液中循环。ECO可诱导核内体将其包裹并运输到一个癌细胞内。粒子的组成，可防止其截留在内吞体膜并被溶酶体酶消化。

这些纳米粒子涂覆有RGD肽，可将它们吸引到控制β3整合素表达的基因。当附着到TGF-β基因时，纳米粒子就会释放siRNA，其会让肿瘤机制发生故障。

这项研究提供了越来越多的证据表明，缺乏β3整合素可阻止迁移性癌细胞的生产。

在这项研究中，患有三阴性乳腺癌的五只小鼠，每五天注射这种颗粒，连续14周。与对照组小鼠相比，治疗组小鼠的肿瘤明显缩小，但更重要的是，治疗显著抑制了肿瘤转移。

接受同样治疗的五只三阴性乳腺癌小鼠，产生了相同的结果。吕教授说：“结果真的、真的很让人惊讶。”

Schiemann说：“我真的很震惊。我们可以在实验室开展大部分的体外研究，但在老鼠活体中开展，还是一个巨大的障碍。”

停止治疗四周后，小鼠仍然无瘤，而在未治疗的对照组小鼠中，肿瘤则继续生长。治疗组和对照组小鼠的体重没有明显差异，说明治疗的毒性较低。

研究人员进一步测试了传递系统的安全性，并寻求资助开展剂量实验，以及接近临床试验的其他步骤。

吕教授说：“我们也在着眼于不同的基因，不同的治疗方法和更多的传递平台。”

（生物通：王英）

注：吕正荣（Zheng-Rong Lu）博士，为美国凯斯西储生物工程系/凯斯癌症中心/凯斯影像中心 M. Frank and Margaret Domiter Rudy 讲席教授博士，美籍华人学者。从事生物工程、纳米医学、药物工程等领域研究，包括生物可降解大分子磁共振成像对比剂、靶向型磁共振成像对比剂、多功能药物传递等。总共获美国NIH一千多万美元研究资助，获得了多项美国专利，还是两家高科技公司的创始人。发表研究论文100余篇。同时还是《药物研究Pharmaceutic Research》和《分子药学 Molecular Pharmaceutics》等杂志的编委。

生物通推荐原文摘要：
Silencing β3 Integrin by Targeted ECO/siRNA Nanoparticles Inhibits EMT and Metastasis of Triple Negative Breast Cancer
Abstract: Metastatic breast cancer is the second leading cause of cancer-related deaths amongst women. Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly aggressive subcategory of breast cancer and currently lacks well-defined molecular targets for effective targeted therapies. Disease relapse, metastasis, and drug resistance render standard chemotherapy ineffective in the treatment of TNBC. Since previous studies coupled β3 integrin to epithelial-mesenchymal transition (EMT) and metastasis, we exploited β3 integrin as a therapeutic target to treat TNBC by delivering β3 integrin siRNA via lipid ECO-based nanoparticles (ECO/siβ3). Treatment of TNBC cells with ECO/siβ3 was sufficient to effectively silence β3 integrin expression, attenuate TGF-β-mediated EMT and invasion, restore TGF-β-mediated cytostasis, and inhibit 3-dimensional organoid growth. Modification of ECO/siβ3 nanoparticles with an RGD peptide via a PEG spacer enhanced siRNA uptake by post-EMT cells. Intravenous injections of RGD-targeted ECO/siβ3 nanoparticles in vivo alleviated primary tumor burden, and more importantly, significantly inhibited metastasis. Mice bearing orthotopic, TGF-β-pre-stimulated MDA-MB-231 tumors that were treated with RGD-targeted ECO/siβ3 nanoparticles were free of metastases and relapse after primary tumor resection and 4 weeks after release from the treatment, in comparison to untreated mice. Collectively, these results highlight ECO/siβ3 nanoparticles as a promising therapeutic regimen to combat TNBC.